Neuroblastoma

Background

Neuroblastoma (NBL) è il più comune tumore solido extracranico nell’infanzia . Il neuroblastoma nasce dalle cellule primordiali della cresta neurale che formano il sistema nervoso simpatico e si verifica ovunque lungo la catena del sistema nervoso simpatico. Al microscopio, sono piccole, rotonde, cellule blu che sono raggruppate in rosette. Condividono caratteristiche cellulari simili a quelle di altri tumori pediatrici relativamente comuni, come il sarcoma di Ewing, i tumori neuroectodermici primitivi (PNET), la leucemia, il linfoma e il rabdomiosarcoma.

Tipicamente, i NBL si verificano nella prima infanzia e fino al 90% viene diagnosticato entro i 6 anni di età. L’incidenza è leggermente più alta nei caucasici. L’eterogeneità del tumore e le sue caratteristiche biologiche fanno sì che la prognosi sia molto variabile nelle diverse età. Alcuni si comportano in modo aggressivo mentre altri, tipicamente nell’infanzia, possono regredire spontaneamente. Questa variabilità significa che anche i tassi di sopravvivenza sono diversi. I tumori a rischio basso o intermedio tendono ad avere una prognosi ragionevolmente buona (circa il 90% di sopravvivenza), mentre i tumori ad alto rischio sono molto meno favorevoli (40-50% di sopravvivenza). Nel 2002, circa il 15% dei decessi per cancro infantile erano dovuti a LNB.

Associazioni e fattori di rischio

La grande maggioranza dei casi sono sporadici. Circa l’1% sono familiari, mostrando un modello di eredità autosomica dominante con penetranza incompleta. Ci sono un ampio numero di condizioni che sono state associate con NBL; la neurofibromatosi di tipo 1, la sindrome di Beckwith-Weidemann, la malattia di Hirschsprung e la sindrome di DiGeorge sono tutte descritte in letteratura.

I NBL hanno una prognosi variabile; lo stadio del tumore, l’età del paziente, gli oncogeni del tumore e il contenuto del DNA sono tutti noti per essere implicati. L’oncogene MYCN è responsabile di fornire il codice utilizzato dalle proteine nello sviluppo dei tessuti. Se questo muta, il che può essere segnalato da un’amplificazione anomala, le cellule cancerose possono svilupparsi e la massa risultante è più resistente al trattamento, quindi ha un esito più sfavorevole. Questa caratteristica negativa occasionalmente include quei bambini che altrimenti hanno caratteristiche di presentazione del tumore favorevoli, per esempio la malattia 4S/MS e la giovane età. I tumori con amplificazione MYCN, sia localizzati che metastatici, sono tutti classificati come tumori ad alto rischio sia negli studi nordamericani del Children’s Oncology Group (COG) che in quelli europei (SIOPEN) sul neuroblastoma. Il NBL con DNA che ha una struttura iperdiploide sembra essere meno aggressivo. Si pensa che questo sia secondario a una riduzione della mitosi.

Altri marcatori che possono influenzare la gestione includono cromosomi e recettori nervosi. Alterazioni in due cromosomi, vale a dire una delezione sul braccio corto del cromosoma 1 (1p) visto in circa un quarto dei NBL, e la delezione del cromosoma 11q hanno una prognosi peggiore. Anche se la delezione 1p è associata all’amplificazione MCYN, 11q non è correlata e sembra avere fattori prognostici negativi separati. TrkA è un recettore delle neurotrofine che può effettivamente essere associato a una prognosi migliore.

Caratteristiche cliniche

Le caratteristiche di presentazione sono diverse e molto dipendenti dalla localizzazione anatomica del tumore. Più comunemente, i LNB sono localizzati all’interno della ghiandola surrenale, ma possono essere trovati nei gangli simpatici del retroperitoneo, del mediastino posteriore, del collo o della pelvi. L’organo di Zuckerkandl è una massa di tessuto della cresta neurale adiacente all’aorta addominale medio-distale ed è un altro sito riconosciuto di malattia.

Le masse addominali di solito causano dolore a causa del loro effetto massa, così come la distensione addominale. Spesso crescono a grandi dimensioni prima di causare problemi, quindi una massa palpabile alla presentazione è comune. Le masse addominali possono anche comprimere i vasi renali con conseguente ipertensione come caratteristica di presentazione. Il neuroblastoma toracico può presentarsi con compromissione delle vie aeree, scoliosi o come un reperto accidentale sulla radiografia del torace. La biologia del LNB toracico tende ad essere meno aggressiva rispetto alla malattia addominale e come tale la prognosi tende ad essere più favorevole.

Le sindromi paraneoplastiche possono essere associate alla malattia non metastatica. Una di queste sindromi è l’opsomioclono, che complica il 2-4% delle presentazioni. L’altra è la produzione eccessiva di peptide intestinale vasoattivo (VIP) con conseguente diarrea acquosa e mancata crescita. Oltre alla malattia locale, la malattia metastatica complica il 50% di tutte le presentazioni. I siti comuni di metastasi includono fegato, linfonodi e midollo osseo. I LNB possono metastatizzare alla base del cranio e al pavimento orbitale provocando ecchimosi periorbitali e il cosiddetto aspetto “occhio di procione”.

Diagnosi

I film plastici non sono specifici per i LNB e sono in gran parte inutili nel percorso diagnostico. I tumori del torace e del collo possono essere rilevati incidentalmente su radiografie eseguite per altri motivi. Le caratteristiche che sono suggestive di una malattia toracica includono anomalie delle normali sagome che si vedono tipicamente sulle radiografie del torace. Le linee paraspinali destra e sinistra sono dove il polmone o la pleura interagiscono con i tessuti molli mediastinici. Nei bambini, le linee paraspinali sono osservate meno frequentemente che negli adulti a causa di meno grasso mediastinico e nessuna ectasia aortica. L’ispessimento e l’irregolarità di queste linee, in particolare la linea paraspinale destra che non si vede normalmente nei bambini sani, può indicare la presenza di un aumento dei tessuti molli mediastinici e questo giustifica ulteriori indagini.

L’ecografia (US) è spesso la prima linea di indagine in pediatria, in particolare per coloro che presentano una massa addominale. I LNB appaiono come masse solide ed eterogenee con calcificazione, ma raramente sono cistiche all’ecografia. Per la pianificazione chirurgica e la stratificazione del rischio, è necessario un imaging trasversale più dettagliato.

La risonanza magnetica dovrebbe ora essere la modalità di imaging fondamentale per tutti i tumori primari del LNB, sia nel collo, nel torace, nell’addome o nella pelvi. La risonanza magnetica può facilmente valutare l’estensione della malattia, essendo superiore alla TC nel valutare la malattia metastatica del midollo, l’invasione della parete toracica e il coinvolgimento del canale spinale. La TC dovrebbe idealmente ora, a nostro parere, essere riservata alla pianificazione chirurgica pre-operatoria, in particolare se c’è una preferenza chirurgica per la TC, quando le immagini con contrasto possono delineare la vascolarizzazione al meglio. Con la fibrosi e la calcificazione che si sviluppano dopo la chemioterapia, il NBL diventa tipicamente ipointenso sulle immagini T1W e T2W. La piena estensione della massa può essere difficile da definire su una scansione MRI pre-operatoria e quindi rendere la pianificazione chirurgica più impegnativa. Su uno studio CT dopo la chemioterapia, le porzioni solide della massa sono più facili da definire rispetto alla MRI e l’estensione della calcificazione, che aumenta dopo il trattamento e che può essere importante per il chirurgo da apprezzare prima dell’intervento, è più facilmente caratterizzata. Queste caratteristiche sono particolarmente importanti quando si sa che la massa racchiude i vasi principali. Nei tumori surrenalici più localizzati o in altri tumori L1, la risonanza magnetica pre-operatoria è preferibile alla TC, in quanto non è tipicamente presente un inglobamento vascolare significativo. Sulla RM alla diagnosi, il tumore tende a restituire un basso segnale sulle sequenze pesate in T1 con un alto segnale in T2. Possono essere rilevate anche aree di calcificazione ed emorragia, la prima in modo meno affidabile. Può essere visto un contrasto-enhancement variabile, con i tumori più maligni che mostrano una diffusione limitata sull’imaging pesato in diffusione (DWI). Alla TAC, i LNB sono masse eterogenee con margini scarsi. Possono dimostrare un’estensione attraverso la linea mediana e nelle cavità corporee adiacenti. Una delle caratteristiche chiave che definiscono le masse è la presenza di calcificazione vista nell’80-90% degli studi CT. Nonostante le loro dimensioni e la loro natura talvolta aggressiva, i LNB tendono ad inglobare e spostare le strutture piuttosto che invaderle. L’invasione vascolare non è una caratteristica classica dimostrata sull’imaging trasversale.

Gli studi di medicina nucleare sono utilizzati nel percorso diagnostico per rilevare la malattia occulta e valutare la diffusione ossea a distanza. La scintigrafia con Metaiodobenzilguanidina (MIBG) è sensibile e specifica per il NBL perché, nonostante sia assorbita da altri tumori neuroendocrini, questi altri tumori sono estremamente rari nella popolazione pediatrica giovane. Oltre il 90% è sensibile al MIBG, ma per quei tumori primari che non sono avidi al MIBG, la scintigrafia ossea al 99mTc-difosfonato è attualmente raccomandata per cercare la malattia ossea. Il MIBG nella sua forma più semplice fornisce informazioni planari 2D (scintigrafia). Tuttavia, può essere acquisito in un formato 3D con le immagini risultanti della tomografia a emissione di positroni singoli (SPET o SPECT) che forniscono informazioni più dettagliate. La fusione di queste immagini 3D con la TAC può consentire la differenziazione dei tessuti. Attualmente sono in corso studi che confrontano altre tecniche di imaging funzionale. FDG, fluorodeossiglucosio, è un analogo del glucosio che è un emettitore di positroni. Il grado di metabolismo del glucosio, e quindi l’assorbimento di FDG, è più alto nei tumori come il NBL. L’FDG combinato con la TAC, la PET-CT, permette una localizzazione più accurata della malattia. Nonostante questo, ci può essere il problema dei falsi positivi e dei falsi negativi in siti non tumorali. Gli studi che confrontano MIBG a FDG-PET hanno dimostrato che il primo può essere sensibile e specifico nella malattia di stadio superiore con FDG-PET essere utile nella malattia di stadio 1 e 2 o nei tumori MIBG non-avidi. Un composto emergente della PET/CT è Ga-68 DOTATATO, che utilizza l’espressione del recettore della somatostatina nei LNB, in particolare il sottotipo 2. Il gallio-68 è un isotopo emettitore di positroni prodotto dal generatore che è combinato con un chelante, DOT, e un peptide derivato dell’octreotide, TATE. Il peptide si lega ai recettori della somatostatina e può, quindi, essere utilizzato per la diagnosi e il follow-up. DOTATATE non è necessariamente limitato all’uso come agente diagnostico. Uno studio di Gains et al ha combinato l’uso di Ga-68 DOTATATE per la valutazione e seguito con Lu-177-DOTATATE per la terapia molecolare mirata. Questo ha mostrato risultati iniziali promettenti come agente fattibile in una coorte di pazienti selezionati.

La biopsia del midollo osseo è anche necessaria, insieme alla diagnostica per immagini, per confermare la malattia ossea.

Staging

L’International Neuroblastoma Staging System (INSS) è stato utilizzato dal 1986 per la stadiazione del neuroblastoma, tuttavia, c’era una significativa variabilità a livello mondiale nell’applicazione di questo sistema, che in qualche misura dipende dal protocollo locale e dall’esperienza. Inoltre, si tratta di un sistema di stadiazione post-chirurgica e quindi dipende dall’esperienza del chirurgo locale. La valutazione del rischio pre-chirurgico è stata recentemente ritenuta bisognosa di una migliore definizione, e ora si fa più affidamento sull’imaging pre-operatorio. L’International Neuroblastoma Risk Group (INRG) è stato quindi istituito nel 2004 per creare un sistema di stadiazione più completo. L’INRGSS ha 4 stadi più semplici di malattia riassunti nella tabella 2. L’INRGSS non è stato progettato per sostituire l’INSS e i centri probabilmente utilizzeranno entrambi nella gestione dei pazienti affetti da LNB. Ciò che l’INRGSS permette è la valutazione pre-chirurgica dei tumori, con un contributo significativo dell’imaging. Per consentire una segnalazione coerente, l’INRG ha identificato i fattori di rischio definiti dall’immagine (IDRF), che descrivono la relazione tra il tumore e le strutture vascolari adiacenti, le principali vie aeree o il sistema nervoso, che idealmente non dovrebbero essere danneggiate durante l’intervento.

Fattori di rischio definiti dall’immagine (IDRFs)

L’intero numero di IDRFs è riassunto nella Tabella 3. Possono essere semplificati come incapsulamento vascolare maggiore, compressione delle vie aeree o infiltrazione del SNC. L’incapsulamento dei vasi è definito come un accerchiamento del 50% o più dei vasi, con l’eccezione della vascolarizzazione renale dove qualsiasi tumore che aderisce ai vasi renali è considerato un IDRF.

Le prove preliminari suggeriscono che l’assenza di IDRF porta a una resezione più completa, mentre la presenza di IDRF comporta una maggiore morbilità post-operatoria. Al momento non è noto se la presenza o l’assenza di IDRFs influenzi la sopravvivenza globale.

Gestione

Il COG stratifica il rischio come basso, intermedio o alto sulla base di fattori prognostici e del sistema di stadiazione INSS. I pazienti a basso rischio hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni > 95% con tassi del gruppo a rischio intermedio e alto del 90-95% e 40-50% rispettivamente. Le strategie di gestione includono una combinazione di chirurgia, chemioterapia e radioterapia, con ulteriore terapia mieloablativa e più recentemente anche immunoterapia per la malattia ad alto rischio. L’approccio clinico dovrebbe prevedere una discussione multidisciplinare dopo un’accurata valutazione del rischio. I pazienti a basso rischio con masse tumorali locali dovrebbero essere resecati chirurgicamente. Questo può avvenire dopo la chemioterapia per cercare di ridurre la massa, assicurando una resezione completa. I pazienti a rischio intermedio hanno una chemioterapia seguita dalla chirurgia. I pazienti ad alto rischio hanno un ciclo di chemioterapia più intenso seguito dalla resezione e dalla chemioterapia mieloablativa. La radioterapia direttamente sulla massa viene anche somministrata di routine nei tumori ad alto rischio dopo la chemioterapia.

Nefroblastoma (Tumore di Wilms)

Sfondo

Il nefroblastoma è più comunemente conosciuto come tumore di Wilms dal nome del dottor Max Wilms, il chirurgo tedesco che lo descrisse per primo nel 1899. È la neoplasia renale più comune nell’infanzia e rappresenta complessivamente il 6% dei tumori maligni nei bambini. Dopo l’idronefrosi e il rene displasico multicistico, è la causa più comune di una massa renale in un bambino. Si verifica tipicamente nell’infanzia con un picco di incidenza tra i 3-4 anni. È un po’ più prevalente nelle persone di discendenza africana.

Il tumore di Wilms è un tumore mesodermico indifferenziato, contenente una quantità variabile di elementi renali embrionali (blastema, epitelio e stroma). Ci sono ora due tipi istopatologici distinti basati sulla prognosi – favorevole (oltre il 90%) e sfavorevole (6-10%). Le varianti anaplastica e sarcomatosa sono le istologie sfavorevoli associate ad un esito peggiore.

Associazioni e fattori di rischio

La nefroblastomatosi, che consiste di tessuto metanefrico immaturo (resti nefrogenici), è considerata un precursore del tumore di Wilms. Il rischio esatto di sviluppo del tumore di Wilms su uno sfondo di nefroblastomatosi non è tuttavia chiaro. Se un rene rimosso contenente un tumore di Wilms è trovato con nefroblastomatosi, c’è un 20% di possibilità di sviluppare un tumore di Wilms nel rene controlaterale.

Le sindromi associate alla nefroblastomatosi includono le trisomie 13 e 18, Beckwith-Weidemann (10-20% rischio di Wilms; gigantismo, macroglossia, omphalocoele e anomalie genitourinarie, associate ad un gene WT2 anomalo su 11p15) e le sindromi di Drash (genitali ambigui e insufficienza renale progressiva nei maschi genotipici, associate ad un gene WT1 anomalo su 11p13).

Altre condizioni associate al tumore di Wilms includono l’emipertrofia (gene WT2), la sindrome WAGR (tumore di Wilms, aniridia, anomalie genitourinarie e ritardo mentale, gene WT1), aniridia sporadica non familiare, neurofibromatosi tipo 1 e gigantismo cerebrale (sindrome di Sotos) .

Caratteristiche cliniche

La presentazione è di solito con una grande massa addominale indolore e molto poco in termini di sintomi costituzionali. Fino al 10% viene scoperto incidentalmente dopo un trauma, il 25% ha ematuria microscopica e il 25% si manifesta con ipertensione secondaria alla produzione di renina.

Diagnosi

Le radiografie addominali semplici non sono specifiche per i tumori di Wilms. Se eseguita, una caratteristica che può essere vista è una massa di tessuto molle che sposta le anse dell’intestino.

L’imaging e la diagnosi del tumore di Wilms generalmente iniziano con gli US, che possono valutare se la massa è veramente intra- o extra-renale e se è solida o cistica. Va notato che spesso le lesioni di Wilms sembrano avere grandi aree ipoecogene a causa della necrosi centrale e della formazione di cisti. Le aree iperecogene possono rappresentare aree di grasso, calcificazione o emorragia. Può anche apparire meno comunemente come una massa sferica solida. In contrasto con il neuroblastoma, i vasi sono spostati piuttosto che incassati poiché il tumore sposta direttamente le strutture adiacenti durante la sua crescita. Si stima che l’invasione vascolare si verifichi in circa il 5-10% dei casi. L’US è utile per la valutazione della pervietà cavale e del trombo tumorale IVC ed è la modalità preferita per questo nella nostra esperienza. In uno studio nordamericano, la TC potenziata con contrasto era più sensibile alla malattia in questi vasi e riferiscono che l’US non è sempre necessario se una TC di stadiazione ha già confermato la presenza di un trombo. Il trombo della vena renale può essere più difficile da valutare o escludere con gli US, e la CT o la MRI tendono ad essere più facili da interpretare in questo contesto.

Anche se non è stata ancora definitivamente dimostrata la sua superiorità rispetto alla TC, la modalità di imaging preferita alla diagnosi è senza dubbio la RM con contrasto, in questi bambini con un esito a lungo termine così favorevole. Come la TC, la RM può anche dimostrare facilmente il “segno dell’artiglio” del tessuto renale normale intorno al tumore. L’estensione del tumore è facilmente visualizzabile sulle sequenze T1W e T2W non contrastate, ma i piccoli tumori bilaterali e i focolai di nefroblastomatosi sono spesso visibili meglio dopo la somministrazione di gadolinio. Le sequenze isovolumetriche, che permettono ricostruzioni in altri piani ortogonali, possono essere particolarmente utili con la malattia bilaterale quando la chirurgia di conservazione renale è la strategia operativa.

I risultati della risonanza magnetica nel tumore di Wilms sono una bassa intensità di segnale su T1W, con intensità di segnale variabile/alta su T2W . I focolai di nefroblastomatosi possono essere piccole lesioni cistiche, iperintense in T2W, ma i resti sclerotici nefrogeni possono apparire fibrotici, essendo relativamente ipointensi sulle sequenze T2W. Le componenti non cistiche della massa di Wilms mostrano tipicamente una diffusione limitata su DWI.

Alcuni chirurghi possono ragionevolmente preferire una TC preoperatoria più tardiva prima dell’intervento, e questa sarebbe generalmente una preferenza locale. La sorveglianza post-trattamento per la malattia bilaterale dovrebbe essere con la risonanza magnetica e non con la TC per ridurre il carico di radiazioni in questi bambini, la stragrande maggioranza dei quali ha una buona prognosi a lungo termine, ma alcune istituzioni possono eseguire immagini post-operatorie con la TC su richiesta del chirurgo.

C’è ancora incertezza sul ruolo della TC toracica di stadiazione pre-operatoria nella diagnosi di piccole metastasi polmonari nel tumore di Wilms. Certamente la TC è superiore alla radiografia del torace per l’individuazione di piccole lesioni, ma queste potrebbero non sempre rappresentare metastasi. Per i pazienti con tumore di Wilms unilaterale con lesioni polmonari visibili solo alla TC del torace, non viste alla radiografia del torace (ma ritenute metastasi e trattate come tali), la loro sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da eventi non era diversa da quella dei pazienti le cui lesioni polmonari non erano considerate metastatiche. Tuttavia, il ruolo della TC del torace non è controverso nei pazienti che, dopo l’intervento, risultano avere un’istologia sfavorevole o una malattia in stadio III, in quanto un’accurata stadiazione alla diagnosi sembra migliorare la sopravvivenza globale in questi pazienti.

La PET-CT attualmente non ha alcun ruolo nella diagnosi iniziale dei tumori di Wilms, in quanto la prognosi generale è eccellente e l’esposizione alle radiazioni dovrebbe essere minimizzata. Nei pazienti che hanno avuto una ricaduta, la PET-CT di routine può essere utile, poiché la loro prognosi è più cauta e la migliore possibilità di guarigione è alla prima ricaduta. Un’accurata stadiazione e la scoperta della piena estensione della malattia metastatica aiuterebbe quindi la sopravvivenza.

Il tumore di Wilms segue classicamente la “regola del 10”: fino al 10% può avere un’istologia sfavorevole, il 10% è bilaterale, il 10% ha un’invasione vascolare, il 10% ha calcificazioni alla TC e il 10% ha metastasi polmonari alla presentazione.

Staging

La stadiazione di Wilms è stata sviluppata dal National Wilms Tumour Study (NWTS) e l’attuale sistema di stadiazione è utilizzato dal COG (Tabella 4). Lo stesso sistema di stadiazione post-operatoria è utilizzato negli studi europei SIOP, anche se dopo cicli di chemioterapia pre-operatoria piuttosto che con un intervento chirurgico iniziale come negli studi COG. Un’accurata stadiazione, specialmente la presenza o l’assenza di malattia linfonodale, è vitale nel tumore di Wilms per assicurare che vengano seguiti i percorsi di gestione appropriati.

Gestione

Un tumore di Wilms unilaterale viene trattato con nefrectomia. La chemioterapia neoadiuvante è utile per ridurre le dimensioni del tumore prima della chirurgia, ma l’applicazione europea (SIOP) e americana di questo differisce. La SIOP preferisce la chemioterapia pre-operatoria, in quanto la chirurgia è più facile di conseguenza e c’è meno rischio di fuoriuscita del tumore. Il risultato è un minore stadio III di malattia, quindi alcuni pazienti vengono sottoposti a down-staging. La radioterapia è indicata per lo stadio locale III, quindi i pazienti sottoposti a down-staging evitano questa e le conseguenze a lungo termine della radioterapia. Ci sono tassi di ricaduta locale leggermente più alti riportati negli studi SIOP, ma questi pazienti naïve alla radioterapia sembrano avere alti tassi di salvataggio L’approccio americano è la chirurgia iniziale e poi la chemioterapia dopo la stadiazione post-chirurgica.

Nei bambini con malattia bilaterale, l’approccio terapeutico e la filosofia sono molto diversi. La chirurgia di conservazione dei reni diventa fondamentale. La chemioterapia pre-operatoria è vitale, dato che ogni rene viene in ultima analisi stadiato separatamente. L’eminefrectomia, le resezioni a cuneo e la chirurgia che risparmia i nefroni richiedono un’accurata imaging preoperatorio. L’approccio chirurgico nella malattia bilaterale mira a risparmiare ogni parenchima renale normale, ove possibile.

Il trattamento del tumore di Wilms è salutato come uno dei più grandi successi dell’oncologia moderna. I risultati del NWTS Group hanno trovato tassi di sopravvivenza globale a 10 anni per istologia favorevole del 96-89% per gli stadi I-III di malattia (82-49% per istologia sfavorevole), 81% per lo stadio IV (18% per istologia sfavorevole) e 78% per lo stadio V.

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