Il lisosoma è un tipo di componente cellulare che serve come unità di riciclaggio, scomponendo proteine e strutture indesiderate nelle loro materie prime. Come tale, giocano un ruolo importante nella pulizia cellulare, la rimozione di strutture danneggiate, macchinari e rifiuti che, se non controllati, danneggiano le cellule e i processi cellulari. Sfortunatamente non tutti i sottoprodotti del metabolismo possono essere scomposti, in modo efficiente o per niente, e nelle popolazioni di cellule longeve i lisosomi diventano gonfi e disfunzionali, pieni di un mix di prodotti di scarto resistenti chiamati lipofusina, e molto meno in grado di svolgere le loro attività di riciclaggio. Questo contribuisce alla progressione dell’invecchiamento, portando a una sorta di catastrofe dei rifiuti in fuga.

I ricercatori hanno dimostrato che migliorare la funzione lisosomiale, anche senza affrontare la questione della lipofusina, può migliorare notevolmente le misure della funzione degli organi negli animali anziani. L’approccio della ricerca sul ringiovanimento della SENS a questo aspetto dell’invecchiamento consiste nel trovare il modo di scomporre gli importanti costituenti della lipofuscina estraendo dal mondo batterico gli enzimi adatti in grado di digerirla. Sappiamo che esistono perché la lipofuscina non si accumula nel suolo dei cimiteri. Attualmente questo lavoro ha prodotto alcuni candidati, e si sta lentamente dirigendo nella direzione di un primo sviluppo commerciale – anche se, come per quasi tutte le linee di ricerca relative alla riparazione delle cause dell’invecchiamento, c’è troppo poco interesse e finanziamento.

I lisosomi si trovano in tutti i tipi di cellule animali (tranne gli eritrociti) e rappresentano i principali organelli catabolici delle cellule. La varietà di substrati degradati nei lisosomi è ampia, da macromolecole e organelli intracellulari a recettori di superficie e agenti patogeni, tra gli altri. Tuttavia, i lisosomi non sono semplici siti per lo smaltimento e l’elaborazione dei rifiuti cellulari, ma agiscono anche come regolatori fondamentali dell’omeostasi cellulare a diversi livelli. Per esempio, sono coinvolti nella regolazione delle risposte cellulari alla disponibilità e alla composizione dei nutrienti, nella resistenza allo stress, nella morte cellulare programmata, nella riparazione della membrana plasmatica, nello sviluppo e nella differenziazione cellulare, tra molti altri. Così, i lisosomi giocano un ruolo determinante nei processi che controllano la vita e la morte cellulare e degli organismi. In concomitanza con questa importanza pleiotropica, la disfunzione lisosomiale è associata a una pletora di disturbi. In particolare, i difetti lisosomiali disturbano l’equilibrio tra le proteine danneggiate e la loro eliminazione proteolitica, con il risultato finale dell’accumulo di aggregati altamente reticolati. L’accumulo di aggregati nelle cellule post-mitotiche sembra essere particolarmente drammatico, poiché il materiale non può essere diluito attraverso la divisione cellulare. Molti aggregati risultanti di proteine ossidate possono reagire ulteriormente con componenti cellulari come lipidi e metalli in diverse composizioni, formando un materiale fluorescente chiamato lipofuscina. Infatti, il processo di invecchiamento stesso può essere alimentato da una diminuzione della funzione lisosomiale.

Le prove crescenti suggeriscono che la durata della vita di una cellula è parzialmente determinata dalla funzione lisosomiale. Questo implica che i processi in cui i lisosomi sono generalmente coinvolti, ma che non sono stati ancora chiaramente associati all’invecchiamento, potrebbero anche modulare direttamente o indirettamente la longevità. L’esocitosi lisosomiale, per esempio, in cui i lisosomi si agganciano alla superficie cellulare, si fondono con la membrana plasmatica e rilasciano il loro contenuto nello spazio extracellulare, ha un ruolo importante nella riparazione della membrana e può contribuire alla rigenerazione intracellulare dopo la senescenza cellulare. Allo stesso tempo, l’esocitosi lisosomiale è coinvolta nei processi di secrezione che potrebbero interagire con i segnali intercellulari legati all’invecchiamento a livello tissutale ed organico e/o contribuire ad alleviare le condizioni di stress intracellulare, possibilmente in cooperazione con la secrezione selettiva attraverso gli esosomi. È interessante notare che l’esocitosi lisosomiale è modulata da Ca2+ e TFEB, entrambi con funzioni di regolazione durante l’invecchiamento.

D’altra parte, i processi molecolari noti per avere un impatto sull’invecchiamento possono almeno in parte farlo perché influenzano la funzione lisosomiale. Tali processi possono coinvolgere singoli componenti della rete cellulare che sono coinvolti nel controllo della durata della vita, compresi i mitocondri, il nucleo o i perossisomi. In modo intrigante, i lisosomi non comunicano solo con altri organelli nel quadro della loro rimozione autofagica. Per esempio, l’interazione perossisoma-lisosoma non sembra essere limitata alla pexofagia. Le membrane di entrambi gli organelli possono venire in stretta apposizione (senza fusione), creando contatti di membrana lisosomiale-perossisoma (LPMC), che sono essenziali per il traffico cellulare di colesterolo. È interessante notare che i derivati dell’ossido di colesterolo (ossisteroli) sono coinvolti in diversi processi rilevanti per l’invecchiamento come l’equilibrio redox e l’infiammazione. Inoltre, sono stati associati alle principali patologie legate all’età come le malattie neurodegenerative e cardiovascolari. Quindi, gli organelli associati alla generazione, trasformazione e trasporto di tali molecole possono influenzare fortemente il loro impatto sull’invecchiamento. La presenza di siti di tethering di membrana (microdomini) come LPMCs permette un’efficiente interazione tra organelli. Così, la creazione di microdomini tra lisosomi e altri organelli può permettere scambi di segnali che contribuiscono a un controllo dinamico e orchestrato dell’invecchiamento. Anche se alcuni rimangono speculativi nella loro causalità, queste connessioni lisosoma-invecchiamento esemplificano i meccanismi multistrato attraverso i quali la funzione lisosomiale può contribuire in modo cruciale al controllo dell’invecchiamento. Riconoscere questo potenziale apre le porte non solo per comprendere ulteriormente il processo di invecchiamento, ma anche per migliorare le devastazioni del tempo attraverso vie lisosomiali.

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163716300666