Introduzione

L’ipertensione è un problema medico e di salute pubblica sempre più importante.1,2 I livelli di pressione sanguigna (BP) sono correlati al rischio di malattie cardiovascolari (CVD) – più alti sono i livelli di BP, maggiore è il rischio CVD. Gli studi hanno dimostrato che per ogni aumento di 20 mmHg nella pressione sanguigna sistolica (SBP) o 10 mmHg nei livelli di pressione diastolica (DBP), è stato trovato un raddoppio del rischio di morte o CVD.3 Pertanto, la diagnosi accurata di ipertensione e la misurazione dei livelli di BP sono obbligatori per una gestione di successo del paziente iperteso.4

La variazione dei livelli di BP nel corso della giornata è molto comune, ma è stato osservato che una parte della popolazione ha livelli di BP più alti quando ottenuti dal personale medico rispetto ai livelli ottenuti da loro stessi.5 Quando questa differenza è rilevante e confermata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna (ABPM) nelle 24 ore, rivela le condizioni cliniche definite come “sindrome del camice bianco”, che comprende: 1) effetto camice bianco (WCE), 2) ipertensione da camice bianco (WCH), e 3) normotensione da camice bianco o ipertensione mascherata (MH).

La sindrome da camice bianco è un fenomeno comune notato sia in soggetti ipertesi che normotesi.6 Alcuni autori attribuiscono questo effetto di aumento della pressione a un riflesso neuro-endocrino mediato dal sistema nervoso simpatico7 condizionato dalla previsione di avere un’ulteriore malattia durante la misurazione della pressione.5 Sebbene sia noto che l’ansia eleva i livelli di pressione e frequenza cardiaca, non sembra essere il fattore scatenante degli episodi di camice bianco nella popolazione.8

Se la WCE e la WCH non vengono identificate correttamente, entrambe le condizioni possono contribuire all’inutile inizio (WCH) o intensificazione (WCE) del trattamento antipertensivo. Inoltre, la WCE è stata erroneamente implicata nella pseudoresistenza al trattamento antipertensivo e/o nelle diagnosi di ipertensione non controllata, il che può portare a una sottostima dei tassi di controllo della BP in ufficio.9 Sebbene l’elevato rischio cardiovascolare (CV) nei pazienti ipertesi non controllati sia ben stabilito, il rischio CV su WCE e WCH non è ancora stato completamente chiarito.10

La MH merita anche attenzione clinica considerando la sua associazione con lo sviluppo di danni d’organo bersaglio (TOD),11 l’aumento del rischio CV e la mortalità per tutte le cause rispetto ai soggetti normotesi e WCH.12

In questa preoccupazione, comprendere i predittori e i meccanismi alla base delle condizioni raggruppate come “sindrome da camice bianco” è importante per classificare e definire correttamente la loro gestione. Lo scopo di questa revisione è stato quello di raccogliere informazioni sulle attuali conoscenze su questi sottogruppi che compongono la cosiddetta sindrome da camice bianco nella popolazione generale e ipertesa per comprendere e gestire meglio queste condizioni.

Ipertensione e sindrome da camice bianco

Una nuova definizione è stata proposta dall’American College of Cardiology e dall’American Heart Association classificando l’ipertensione per valori di SBP ≥130 mmHg o DBP ≥80 mmHg. Questa modifica si basa sul fatto che il raggiungimento di questi valori è ritenuto in grado di prevenire ancora più CVD.10 Tuttavia, le linee guida 2018 della Società Europea dell’Ipertensione (ESH) e della Società Europea di Cardiologia (ESC) hanno mantenuto la stessa definizione di ipertensione arteriosa della linea guida precedente (2013)13 – valori di SBP ≥140 mmHg e/o DBP ≥90 mmHg, sostenendo che gli studi clinici analizzati forniscono dati affinché la classificazione della BP e la definizione di ipertensione restino invariate rispetto alle precedenti linee guida ESH/ESC.14

Uno studio molto discusso in queste linee guida è il Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT). Esso comprende importanti informazioni sul trattamento più appropriato per la SBP. Gli autori hanno dimostrato una riduzione del 25% della morbilità e mortalità CV con SBP <120 mmHg (trattamento intensivo) rispetto alla riduzione a <140 mmHg (trattamento standard) in soggetti ipertesi ad alto rischio CV e non diabetici.15 Tuttavia, la sua riproducibilità è stata messa in discussione a causa del modo in cui la misurazione della BP è stata ottenuta. Il metodo utilizzato (misurazione automatica della pressione senza la presenza di un osservatore) non è conforme alla pratica clinica né ad altri studi randomizzati e controllati. In pratica, tale metodo si traduce in valori di BP più bassi rispetto alla BP convenzionale da ufficio, oltre alla mancata rilevazione di fenomeni legati alla sindrome da camice bianco, come WCH e WCE.10,14 Sebbene questo lavoro abbia evidenziato dati importanti sulla gestione del trattamento nei pazienti ipertesi, si suggerisce che la sua applicabilità non si estenda al trattamento dei pazienti con sindrome da camice bianco.

Una delle nuove raccomandazioni delle Linee guida 2018 per l’ESC/ESH è stato l’uso più ampio delle misurazioni ambulatoriali della BP tramite ABPM e monitoraggio della pressione sanguigna a domicilio (HBPM) per diagnosticare i fenomeni legati alla “sindrome da camice bianco”, che comprende WCE, WCH e MH.14 I passi per la diagnosi di ciascuna condizione sopra menzionata sono riassunti nel diagramma di flusso della Figura 1.

Figura 1 Diagramma di flusso del percorso di diagnosi/classificazione della sindrome del camice bianco in base ai livelli di BP. Nota: Passi per la diagnosi di normotensione, ipertensione e fenomeni correlati alla sindrome del camice bianco. Abbreviazioni: ABPM, monitoraggio ambulatoriale della BP; BP, pressione sanguigna; HBPM, monitoraggio della BP a domicilio.

Effetto camice bianco

Gli ipertesi trattati possono avere livelli elevati di BP in ufficio, indotti dalla presenza del medico o dell’operatore sanitario, che viene chiamato WCE.16 La diagnosi è confermata quando la pressione in ufficio presenta un’elevazione clinicamente significativa (>20 mmHg per la SBP e >10 mmHg per la DBP) rispetto alle misurazioni fuori ufficio di ABPM o HBPM.10 Questa condizione dovrebbe essere ben valutata in quanto può dare la falsa impressione di ipertensione non controllata e la necessità di adeguare la terapia farmacologica dell’individuo.17

Questo fenomeno è stato associato a livelli di frequenza cardiaca più elevati e al non dipping della BP notturna – non riesce a diminuire del 10% della BP sui livelli notturni.18 Questi risultati rafforzano l’ipotesi che la WCE sia mediata dall’iperattività del sistema nervoso simpatico; e i soggetti possono evolvere verso una prognosi peggiore, poiché è ben nota l’associazione del non-dipping con il TOD e il rischio CVD.19 Il WCE presenta un’alta prevalenza nei pazienti con ipertensione resistente (individui con BP superiore al livello raccomandato, nonostante l’uso concomitante di tre agenti antipertensivi, essendo un diuretico e prescritto in dosi ideali)9 ed è anche strettamente correlato all’ischemia miocardica silente in questo gruppo.20

Alcuni studi hanno trovato una correlazione tra WCE e rigidità arteriosa.21,22 Nonostante uno studio non abbia utilizzato la velocità dell’onda di polso, il metodo gold standard, essi ritengono che la WCE possa essere la manifestazione clinica della compromissione della compliance arteriosa e possa quindi essere un segno di gravità nel contesto dell’ipertensione arteriosa stabile.21 Inoltre, hanno riferito che il WCE può essere causato dall’invecchiamento arterioso poiché hanno trovato una correlazione tra il WCE e l’ampiezza dell’onda di pressione all’indietro, che suggerisce un aumento della rigidità arteriosa.22

Il WCE sembra essere un fenomeno meno dannoso all’interno del gruppo della sindrome del camice bianco. Tutti gli studi hanno mostrato una relazione debole o bassa tra il WCE e lo sviluppo del TOD nei pazienti con ipertensione lieve-moderata23 e anche negli ipertesi resistenti.24

Ipertensione da camice bianco

E’ da notare che WCE e WCH sono spesso erroneamente usati come lo stesso termine, quindi bisogna fare attenzione a non interpretare male questi fenomeni.

WCH si caratterizza quando l’individuo senza trattamento antipertensivo presenta alti livelli di BP (sopra il riferimento per essere caratterizzato come iperteso) in ufficio, ma con letture normali quando misurate con ABPM o HBPM.10,17 Pertanto, se si osservasse solo la lettura in ufficio, i pazienti sarebbero falsamente caratterizzati come ipertesi; pertanto, la nomenclatura corretta è WCH. Questa condizione è comunque un sottogruppo del WCE. Viene diagnosticata dopo almeno tre occasioni in cui la pressione in ufficio è ≥140/90 mmHg quando l’ABPM medio delle 24 ore è <135/85 mmHg.14

Questo fenomeno rappresenta fino al 25%-30% dei soggetti che frequentano centri ambulatoriali per l’ipertensione. La prevalenza è maggiore nel sesso femminile, negli obesi e sembra aumentare in base all’età.25 Alcuni autori ritengono che l’ICS sia uno stadio intermedio tra la condizione normotensiva e quella ipertensiva.26 Uno studio ha dimostrato che i pazienti affetti da ICS hanno una probabilità 2,5 volte maggiore di sviluppare un’ipertensione sostenuta rispetto ai soggetti normotesi.26 Quindi, non dovrebbe più essere considerato uno stato clinico innocuo poiché esiste una correlazione tra livelli sostenuti di pressione alta con lo sviluppo di TOD e conseguente aumento del rischio CV.

WCH era indipendentemente associato alla rigidità arteriosa nei soggetti ipertesi trattati.27 Inoltre, uno studio ha dimostrato che i soggetti con WCH avevano una peggiore funzione vascolare e una maggiore mortalità CV rispetto ai pre-ipertesi.28 Andrikou et al29 hanno osservato che MH e WCH presentavano una minore velocità dell’onda di polso rispetto ai soggetti con ipertensione arteriosa sostenuta, e questi due fenomeni erano associati a un maggiore grado infiammatorio e irrigidimento arterioso rispetto ai soggetti normotesi. Inoltre, alcuni studi sulla WCH e sui normotesi hanno riscontrato un leggero peggioramento delle proprietà elastiche dell’aorta nei soggetti con WCH, ma quando questo gruppo viene confrontato con i soggetti con ipertensione sostenuta, i risultati sono controversi.30,31 Questi risultati possono rafforzare l’ipotesi che i soggetti con WCH sviluppino più CVD rispetto ai normotesi.31

Di recente, Androulakis et al32 hanno osservato che i soggetti con WCH hanno livelli più elevati di indice di massa ventricolare sinistra rispetto ai normotesi. Questo risultato conferma i risultati precedenti, che suggeriscono che i soggetti con WCH presentano un rischio intermedio tra i normotesi e gli ipertesi nei bambini33 e negli adulti34 per lo sviluppo dell’ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). La prevalenza di LVH riscontrata nei soggetti con WCH è dell’8%, e aumenta al 36% quando è associata alla sindrome metabolica,35 in contrasto con nessun caso di LVH riscontrato nei soggetti di controllo per quelle analisi.

I soggetti ipertesi presentano anche una maggiore possibilità di sviluppare danno renale. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che i bambini e gli anziani con WCH non presentano differenze significative nell’albuminuria rispetto ai normotesi.36,37 Anche se pochi studi hanno esplorato la questione, questi risultati possono dedurre che i pazienti con WCH hanno un minore coinvolgimento renale rispetto agli individui con ipertensione consolidata38 – anche se si tratta solo di speculazioni.

Ipertensione mascherata

La WCH è caratterizzata come una condizione inversa della WCH – livelli di pressione adeguati in ufficio (<140/90 mmHg) ma livelli elevati fuori dall’ufficio tramite ABPM (≥130/80 mmHg) o HBPM (≥135/85 mmHg).39 Secondo l’ESH, questa definizione dovrebbe essere usata solo per coloro che non trattano l’ipertensione.14

L’IM può essere sospettata in individui giovani con pressione normale in ufficio ma che presentano LVH, diabete e/o obesità, una storia familiare di ipertensione, molti fattori CVD o anche una pressione elevata in ufficio in qualsiasi momento.40 Attualmente, si ritiene che la prevalenza della MH vari tra il 15% e il 30%.41 Questo fenomeno è fortemente associato all’aumento del rischio di CVD aterosclerotico in diverse popolazioni41,42 e a un aumento del rischio di morbilità e mortalità per CVD.43-45

La maggior parte degli studi ha confrontato la MH con la WCH perché sono stati classificati come fenomeni “opposti” e, sebbene entrambi possano presentare caratteristiche simili, è stato osservato che la MH è più legata al TOD rispetto alla WCH.46

In relazione al TOD, gli individui con MH presentano un ispessimento e una minore compattezza dell’arteria carotidea rispetto ai normotesi, nonostante non vi siano differenze emodinamiche e di pressione significative rispetto ai pazienti ipertesi.47 È stato anche osservato che gli individui con condizione di MH non trattata presentano un rischio maggiore di alterazioni strutturali del ventricolo sinistro rispetto alle controparti normotese.48

L’ipertensione presenta conseguenze dannose per i pazienti e, curiosamente, i soggetti MH sono anche accompagnati da un rischio aumentato di TOD11 seguito dai soggetti con WCH. Inoltre, le condizioni di MH e WCH sono indipendentemente associate a eventi CV maggiori rispetto ai normotesi.49

Insieme, i risultati della maggior parte degli studi hanno indubbiamente indicato che gli individui con la sindrome del camice bianco hanno un aumento del TOD rispetto agli individui con livelli normali di BP. Si suggerisce che lo sviluppo del TOD nei soggetti con la sindrome del camice bianco, principalmente in MH, potrebbe essere vicino al rischio associato ai soggetti ipertesi (Figura 2).

Figura 2 Aumento del TOD secondo la diagnosi di normotesi, sindrome del camice bianco e ipertensione. Nota: il TOD tende ad aumentare tra i fenomeni legati alla sindrome del camice bianco, essendo più aggravato nell’ipertensione. Abbreviazione: TOD, target organ damage.

Metodi di diagnosi

Il follow-up clinico dei pazienti con ipertensione è estremamente importante per la loro prognosi. Ci sono molti metodi per valutare la BP. Durante una visita medica, la misurazione della BP in ufficio dovrebbe essere eseguita da un medico o da un operatore sanitario addestrato secondo le raccomandazioni indicate dalle attuali linee guida.10,14 La misurazione corretta è molto importante per diagnosticare correttamente l’ipertensione o per modificare la terapia antipertensiva. Questa procedura è comune ed essenziale in un contesto ambulatoriale ipertensivo, sia per diagnosticare che come follow-up.

Le domande sollevate nello studio SPRINT rafforzano l’importanza di un corretto monitoraggio della BP dentro e fuori l’ufficio per evitare diagnosi errate. Attualmente, sono disponibili due approcci ben accettati per misurare la BP fuori dall’ufficio per rilevare i fenomeni legati alla sindrome del camice bianco: 1) HBPM e 2) ABPM. Nel metodo HBPM, gli individui possono facilmente eseguire la loro misurazione della pressione. Richiede un addestramento preliminare, di solito impartito dal medico, e l’utilizzo di un dispositivo appropriato e convalidato. Questo metodo presenta alcuni vantaggi perché è ben accettato dai pazienti, oltre a presentare una precisione di misurazione ed essere più economico dell’ABPM. Tuttavia, con questo metodo, non è possibile osservare le fluttuazioni della pressione durante il periodo di sonno dei pazienti e può anche presentare errori al momento della misurazione a causa dell’uso di dispositivi imprecisi e della manipolazione impropria dell’individuo.50

ABPM è considerato il miglior metodo per rilevare la fluttuazione della pressione. Recentemente, un’ampia ricerca condotta da Banegas45 ha concluso che l’ABPM è un miglior predittore di mortalità CV e di tutte le cause rispetto alla pressione misurata in ufficio. Questo metodo oscillometrico è in grado di monitorare la pressione dei pazienti per un periodo di 24 ore, fornendo misurazioni della pressione più accurate grazie non solo alla pressione media ottenuta ma anche alle variabilità diurne e notturne.51 Inoltre, l’ABPM non dipende dalla manipolazione dei pazienti, fornisce informazioni più precise sulla pressione di routine degli individui, dimostra l’ipertensione notturna, valuta l’efficacia della terapia antipertensiva nelle 24 ore e, come già detto, è un forte predittore di morbilità e mortalità CV rispetto alla misurazione in ufficio.40 D’altra parte, presenta alcuni svantaggi come la riluttanza di alcuni pazienti a eseguire l’esame a causa del disagio che provoca e la possibilità di letture imprecise durante le attività dei pazienti che causano una riproducibilità imperfetta.40

Sia l’HBPM che l’ABPM sono indicati dalle linee guida per identificare i casi di ipertensione e la sindrome del camice bianco.10,14 A causa della possibilità di peggioramento della prognosi CV e dello sviluppo di TOD, gli individui con MH, WCH, WCE, o ipertensione dovrebbero essere attentamente perseguiti e diagnosticati al fine di favorire interventi terapeutici appropriati.

Conclusione

I trial clinici rivelano che non possiamo sottovalutare gli effetti causati dalla presenza di professionisti del “camice bianco”, poiché possono essere coinvolti nell’aumento del rischio CV e nello sviluppo di lesioni cardiache e vascolari. Tuttavia, l’eterogeneità metodologica degli studi e gli errori relativi alla classificazione di questi fenomeni rendono difficile provare i dati disponibili oggi; pertanto, ulteriori studi più robusti dovrebbero essere condotti per valutare tali fenomeni. La tabella 1 presenta un riassunto delle caratteristiche associate alla normotensione, un fenomeno legato alla sindrome da camice bianco e all’ipertensione.

Tabella 1 Caratteristiche associate alla normotensione, alla sindrome da camice bianco e all’ipertensione Abbreviazioni: ABPM, monitoraggio ambulatoriale della pressione; BP, pressione sanguigna; CV, rischio cardiovascolare; CVD, malattia cardiovascolare; HBPM, monitoraggio domiciliare della pressione; LVH, ipertrofia ventricolare sinistra; TOD, danno all’organo bersaglio.

Infine, nella clinica, il monitoraggio dell’ipertensione e la corretta individuazione di WCH, WCE e MH, attraverso metodi come ABPM e HBPM, sono fondamentali per l’adeguatezza terapeutica e il conseguente miglioramento della prognosi di questi soggetti.

Disclosure

Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.