I disturbi gastrointestinali colpiscono circa 70 milioni di persone(1) e questo numero è destinato a crescere. Se sei una di queste persone, conosci il peso che i disturbi digestivi creano. Immagino che pochi disturbi si presentino con sintomi così improvvisamente e con un impatto così grande sulla vita quotidiana.

Se hai a che fare con i sintomi dell’IBS, il morbo di Crohn, la SIBO o la colite ulcerosa, gli antibiotici a base di rifamicina sono i farmaci du jour. In particolare, il popolare farmaco Rifaximin/Xifaxan.

Le risposte al farmaco possono causare remissione totale, remissione solo quando si prende il farmaco, o aumento dei sintomi prima e dopo. Mentre la maggior parte delle persone che prendono il farmaco sanno che è un antibiotico, ha anche altri effetti benefici. Questi includono:

• Miglioramento della disintossicazione
• Miglioramento del “leaky gut”
• Riduzione dell’infiammazione

Mentre questi effetti collaterali sono generalmente benefici, sono specifici della situazione. In questo blog daremo un’occhiata a come Xifaxan altera questi 3 processi. Cercheremo anche di scoprire cosa dice la tua risposta a questo farmaco sulla tua situazione personale. Approfondiamo.

Xifaxan e come funziona

Xifaxan è un antibiotico che funziona specificamente nell’intestino; non è assorbito sistemicamente. Questa qualità unica di Xifaxan è anche il motivo per cui induce gli effetti benefici menzionati sopra.

La disintossicazione è un termine improprio per ciò che in realtà si chiama biotrasformazione. Lo stesso processo che rende le tossine più facili da smaltire, metabolizza i farmaci. Trasforma anche gli ormoni endogeni in forme attive o inattive.

Quando una molecola liposolubile entra in una cellula, si lega a un recettore chiamato recettore pregnano X (PXR). Il legame con questo recettore induce le 3 fasi di “disintossicazione”. Queste 3 fasi rendono la tossina più solubile in acqua e la fanno uscire dalla cellula. Questo permette loro di essere passati nelle feci o nelle urine. Questo avviene allo stesso modo per gli ormoni e i farmaci.

Nota: la fase 3 è il trasporto di eliminazione fuori dalla cellula

Nello stesso modo, Xifaxan si lega a PXR e induce queste vie di biotrasformazione nell’intestino(3). Infatti, le rifamicine sono i più potenti induttori di questa via conosciuti fino ad oggi. Mentre Xifaxan non è il più forte, i suoi effetti rimangono nell’intestino. Questo lo rende ideale per i problemi gastrointestinali.

L’induzione di queste vie non riguarda solo lo Xifaxan. Altre molecole liposolubili nella cellula subiscono lo stesso processo a causa della potente induzione di queste vie. La prova di questo viene dagli studi sulle molte interazioni farmaco-farmaco viste con le rifamicine(4).

Regolazione di “leaky gut” da Xifaxan

Lo scopo della biotrasformazione nelle cellule intestinali è di evitare che le cose migrino dall’intestino alla circolazione. I pochi che sfuggono all’intestino, vanno al fegato per una maggiore “disintossicazione”, e vengono rimandati all’intestino tramite la bile. Un fattore importante per impedire alle tossine e ai farmaci di lasciare l’intestino è la permeabilità della parete intestinale.

Il processo di disintossicazione non sarebbe efficiente se queste molecole venissero risputate in un “intestino che perde”. Quando una molecola si lega a PXR, c’è un aumento delle proteine della giunzione stretta. Così, i processi conosciuti come “disintossicazione” e “leaky gut” o permeabilità intestinale vengono regolati insieme. Xifaxan, grazie alla sua potente induzione di PXR, diminuisce la permeabilità intestinale. Questo può risolvere completamente o parzialmente un “leaky gut”. Almeno mentre lo stai prendendo.

Regolazione dell’infiammazione con Xifaxan

Un fattore importante che regola la permeabilità dell’intestino è l’infiammazione. Un intestino infiammato ha una maggiore permeabilità intestinale perché l’infiammazione diminuisce le proteine della giunzione stretta. Questo non è uno scenario ideale per la “disintossicazione”.

Quando una molecola si lega a PXR, la disintossicazione non è l’unico processo che viene colpito. Il legame di PXR blocca anche l’attivazione del fattore nucleare kappa-beta (NF-kB). NF-kB è un potente induttore di infiammazione cellulare. Bloccare NF-kB ha un forte effetto anti-infiammatorio che promuove l’integrità della barriera intestinale.

In effetti, l’infiammazione e la “disintossicazione” sono regolatori inversi l’uno dell’altro. Questo significa che più infiammazione hai, più bassa è la tua capacità di disintossicarti. A sua volta, più si inducono le vie di disintossicazione, più bassi sono i livelli di infiammazione. L’attivazione del PXR da parte degli xenobiotici dovrebbe mantenere livelli più bassi di infiammazione attraverso questo processo. (È importante notare che l’infiammazione nell’intestino compromette la disintossicazione nell’intestino. La disintossicazione nel fegato è compromessa solo se c’è infiammazione nel fegato o se l’infiammazione sistemica vi migra.)

La diminuzione della disintossicazione è un sintomo delle malattie infiammatorie intestinali. Ciò è dovuto alla diminuzione dell’espressione del PXR(5) e dei trasportatori regolati dal PXR(6). L’asse disintossicazione/infiammazione spiega anche il legame proposto tra IBS/IBD e le sensibilità chimiche multiple. Meno recettori X pregnano nelle cellule a causa dell’infiammazione cronica permettono alle tossine ambientali di accumularsi.

C’è una buona quantità di ricerche su Xifaxan che sostiene questo legame. Le prove cliniche mostrano che Xifaxan diminuisce l’infiammazione e aumenta le proteine della giunzione stretta nell’intestino (7, 8). Aumenta anche l’abbondanza di Lactobacillus nell’ileo. Questo è ottimo se avete un patogeno che invade l’ileo. Non tanto se hai una crescita eccessiva di Lactobacillus lì. Questo può spiegare alcune delle risposte differenziali allo Xifaxan, che copriremo dopo.

Cosa mi dice la mia risposta allo Xifaxan?

Ora che conosci i punti più sottili dello Xifaxan, cosa mostra la tua risposta al farmaco sulla tua situazione? Per le persone che vanno in remissione e ci rimangono, sei fortunato. L’agente patogeno o la crescita eccessiva commensale che scatena il tuo problema è suscettibile all’effetto antibiotico dello Xifaxan. Un’altra opzione è che il tuo asse disintossicazione/infiammazione è stato buttato fuori, e il farmaco ti ha messo in riga. In entrambi i casi, sei a posto. Anche se non escluderei del tutto una ricaduta.

Se hai visto un miglioramento dei tuoi sintomi mentre prendevi il farmaco ma sono tornati, ci sono un paio di problemi. Primo e più ovvio, l’agente patogeno o la crescita eccessiva è ancora lì. O è resistente all’effetto antibiotico Xifaxan o era un’infezione più forte. Se è il primo, un altro antibiotico può essere d’aiuto. Se è il secondo, un altro giro di Xifaxan può fare il trucco.

Le vitamine liposolubili sono criticamente importanti

Un’altra opzione è una carenza di vitamine liposolubili. Le vitamine liposolubili giocano un ruolo importante nella difesa della mucosa dell’intestino. Le vitamine A &K sono cruciali per l’asse disintossicazione/infiammazione. Una carenza dell’una o dell’altra può essere nascosta dagli effetti induttori di PXR dello Xifaxan.

La carenza di vitamine liposolubili è anche un sintomo comune di IBS/IBD. Raccomando di aumentare l’assunzione di queste vitamine liposolubili durante l’assunzione di Xifaxan. Questo dovrebbe aiutare a correggere qualsiasi carenza causata da IBS/IBD. Una carenza di vitamine liposolubili o feci grasse indicano un malassorbimento dei grassi. Questo è qualcosa che deve assolutamente essere corretto se volete un recupero completo. A mio parere, il problema qui è quasi certamente nella produzione o attività degli acidi biliari.

La bile regola l’ambiente GI

Questo ci porta alla circolazione enteroepatica, di cui la bile fa parte. Un difetto nella circolazione enteroepatica causerà quasi certamente ogni sorta di problemi gastrointestinali e deve essere corretto. La bile, un componente primario della circolazione enteroepatica, gioca un ruolo fondamentale nella salute dell’intestino. La bile è necessaria per l’assorbimento dei grassi e dei nutrienti liposolubili, ma ha altri potenti effetti.

Il flusso biliare è anche un potente modulatore dell’ambiente gastrointestinale e rafforza la difesa della mucosa. Gli acidi biliari sono antimicrobici in tutto l’intestino tenue, ma hanno effetti più potenti nell’ileo. La bile ha effetti simili ai detergenti che distruggono le membrane batteriche in tutto l’intestino tenue, uccidendo gli agenti patogeni. Inoltre, gli acidi biliari si legano ai recettori nell’ileo e vengono ricircolati. Questo provoca anche la secrezione di peptidi antimicrobici da parte delle cellule intestinali. L’ileo è un’area matura per la crescita eccessiva di batteri a causa della sua vicinanza al colon. Ci sono 10.000-100.000 volte più batteri nel colon che in qualsiasi parte dell’intestino tenue, compreso l’ileo.

Le qualità antimicrobiche della bile aiutano anche a impostare il micobioma. Gli organismi commensali come i Lactobacillus e i Bifidobacteria hanno sviluppato una tolleranza agli acidi biliari (11). Questo dà a questi microbi commensali un vantaggio ambientale sui batteri patogeni. Rende anche la maggior parte dell’intestino tenue un ambiente povero per la crescita dei patogeni.

Mentre i commensali sono tolleranti agli effetti detergenti della bile, non sono immuni ai peptidi antimicrobici secreti quando la bile si lega ai recettori nell’ileo. Pertanto, le proteine antimicrobiche secrete nell’ileo tengono a bada la crescita eccessiva di commensali e patogeni. Migliorare il flusso biliare dovrebbe essere un obiettivo primario per le persone che soffrono di IBS o IBD, specialmente quelle con malassorbimento dei grassi.

Una nota importante, però. Se hai una SIBO a predominanza di metano, questa è una chiara indicazione che c’è qualcosa di sbagliato nella tua produzione di bile. La bile inibisce i metanogeni nell’intestino tenue(9, 10). Una crescita eccessiva di metanogeni indica che la bile potrebbe non fare quello che dovrebbe fare.

Un altro problema è che lo Xifaxan è solubile nel grasso e viene assorbito nelle cellule come qualsiasi molecola solubile nel grasso. La bile è assolutamente necessaria perché Xifaxan funzioni correttamente. Questo può spiegare l’osservazione clinica che Xifaxan è inefficace per la SIBO a predominanza di metano.

Nelle persone che sperimentano più gonfiore o altri sintomi mentre sono sotto Xifaxan, l’infezione potrebbe essere troppo forte. L’antibiotico potrebbe anche uccidere i batteri commensali. I batteri commensali impediscono agli agenti patogeni di ottenere un vantaggio. Ucciderli con gli antibiotici dà gli agenti patogeni più immobili a proliferare.

Persone con una crescita eccessiva di specie di Lactobacillus possono anche sperimentare sintomi aumentati mentre prendendo Xifaxan. Xifaxan promuove la crescita di Lactobacilli nell’ileo, non ideale per quelli con una crescita eccessiva di Lactobacillus ileale.

Ottimizzare la difesa della mucosa è la chiave

Questi problemi possono essere evitati o almeno limitati vivendo uno stile di vita che supporta la difesa della mucosa e la produzione di bile. I batteri non cresceranno dove l’ambiente limita la loro crescita. Questo vale per i commensali e gli agenti patogeni.

In condizioni normali, il corpo promuove la crescita dei commensali e limita la crescita degli agenti patogeni. Fa anche un buon lavoro per evitare che i batteri commensali crescano troppo. La difesa della mucosa regola tutti questi processi.

L’attività iperattiva della fase 1 può sopraffare il sistema

C’è un’altra possibilità per le persone che vedono un aumento del gonfiore e dei sintomi mentre prendono Xifaxan. È possibile che lo Xifaxan induca troppo le vie di biotrasformazione per alcune persone. Ci sono un sacco di fattori genetici che possono entrare in gioco qui. Per esempio, io ho una risposta iperattiva di fase I. Questo a volte travolge le vie della fase II.

Le vie della fase I iperattive spesso portano ad un aumento dei sintomi perché le tossine si accumulano. È come un back up su un nastro trasportatore perché la prima parte si muove più velocemente di quanto la seconda possa accogliere.

Ci sono anche alimenti e componenti alimentari che inducono o inibiscono gli enzimi di fase I. L’erba di San Giovanni(12), l’alcol(13) e i pesticidi organofosforici(14) sono grandi esempi di induttori di fase I. Gli inibitori della fase I includono il pompelmo(15) e il melograno(16). La curcuma è un esempio interessante perché inibisce le vie della fase I mentre aumenta la fase II.

Non mi sorprenderebbe scoprire che questo è un motivo per cui persone diverse reagiscono a certi alimenti. È sicuramente un motivo per cui le persone reagiscono in modo diverso ai farmaci e alle tossine ambientali. L’induzione/inibizione di diverse fasi di “disintossicazione” altera un numero significativo di output. Questo è il motivo per cui sono a favore del diario alimentare, questa roba è altamente individuale.

Se questo non ti fa girare la testa, ci sono almeno 50 diversi enzimi di fase I che elaborano ciascuno molte molecole diverse. Il vantaggio dello Xifaxan è che ne colpisce la maggior parte, ma aumenta anche la possibilità di una reazione avversa.

Ottimizzare l’ambiente GI

Nella maggior parte delle situazioni, la gente non pensa molto a cosa mangia quando prende un antibiotico. Se stai prendendo un antibiotico per un disturbo digestivo, la dieta è parte integrante del processo di guarigione. Mangiare una dieta corretta mentre si sgancia una bomba antibiotica sul campo di battaglia fornisce rinforzi ai buoni. Mangiare una dieta terribile di alimenti trasformati poveri di nutrienti aiuta solo i cattivi. Limitare i FODMAPS e altri fermentabili che causano gonfiore aiuta a ridurre il gonfiore e altri sintomi, ma non risolve il problema.

Da lì, l’ottimizzazione del flusso biliare e la disintossicazione possono essere affrontati con una corretta integrazione. Nei prossimi post andrò a vedere quali integratori possono aiutare in questo senso. I probiotici possono essere efficaci, ma a meno che tu non stia affrontando l’ambiente GI non mi aspetterei molto aiuto da loro. I probiotici semplicemente non fioriscono in un ambiente che non è favorevole alla loro crescita. L’evidenza indica anche che i probiotici da pillole sono solo di natura transitoria.

Conclusione

La tua risposta individuale allo Xifaxan può dirti molto sulla tua situazione. Le persone che sperimentano la remissione avevano probabilmente un’infezione più leggera o agenti patogeni suscettibili all’effetto antibiotico di Xifaxan. Non prenderei questo come una licenza per tornare a mangiare quello che vuoi, però. L’eradicazione al 100% non è probabile e tutto quello che dovete fare è ribaltare le condizioni ambientali a favore del patogeno per avere un altro problema. Non credo che sia comune che la dieta sia l’unico fattore in questo caso, ma se è successo una volta potrebbe accadere di nuovo.

Le persone che si sentono meglio per un po’, ma poi vedono i sintomi riprendere possono sperimentare questo fenomeno. Un’altra opzione è che Xifaxan fa funzionare correttamente il loro asse disintossicazione/infiammazione e questo si inverte quando si fermano. Xifaxan è un modo sicuro per diminuire l’infiammazione e migliorare un “intestino che perde” a causa della co-regolazione della disintossicazione e infiammazione. Almeno finché gli enzimi della fase I non superano quelli della fase II.

Se vedi un aumento dei sintomi mentre sei sotto Xifaxan o subito dopo, la fase I che supera la fase II è qualcosa che potresti voler guardare. Avere il tuo genoma sequenziato da 23andme ti darà risposte definitive, e un diario alimentare è estremamente prezioso a questo proposito. Potresti anche avere un patogeno resistente all’effetto antibiotico dello Xifaxan o peggiorare una crescita eccessiva di Lactobacillus. In un’infezione patogena o una sovracrescita l’effetto antibiotico è auspicabile. Ma non credo che questo significhi che puoi ignorare l’ambiente che stai creando nell’intestino.

Sono un grande fan del lasciare che il corpo e i suoi sistemi di difesa facciano il loro lavoro. Avete un sistema innato di controlli ed equilibri che regola l’ambiente gastrointestinale. Questi sistemi possono promuovere la crescita di organismi commensali e prevenire la crescita di agenti patogeni. Questo significa che gli antibiotici non sono necessari? Naturalmente no. Ciò che significa è che prima di andare a sganciare una bomba sul campo di battaglia, è necessario assicurarsi che il sistema di difesa delle mucose sia attivo e funzionante. Altrimenti, c’è una buona probabilità che vi ritroverete rapidamente al punto di partenza.

Il mio obiettivo con questo blog è quello di darvi un indizio su questo. Come è regolata la difesa innata della mucosa nell’intestino? C’è qualcosa che possiamo fare per evitare che vada in tilt? C’è qualcosa che possiamo fare una volta che questo accade? Questo può migliorare l’efficacia degli approcci farmaceutici? Penso che la risposta a tutte queste domande sia sì, e ho un sacco di blog in lavorazione per descrivere proprio come funzionano questi processi.

Sei interessato a saperne di più? Vuoi conoscere alcuni dei nutrienti che dovresti mangiare per aiutare il tuo processo di guarigione? Che ne dici di alcune ricette e consigli per l’esercizio fisico? Tutto questo uscirà nei prossimi mesi, ma la maggior parte delle raccomandazioni specifiche uscirà solo nel gruppo privato di facebook. Se vuoi unirti, tutto quello che devi fare è richiederlo qui.