1 INTRODUZIONE

Le donne vivono più a lungo degli uomini in tutto il mondo, indipendentemente dalla cultura o dallo stato socioeconomico (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). La longevità femminile si osserva anche nel regno animale (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) per cause che possono essere estrinseche, intrinseche o entrambe. Le cause estrinseche della differenza di sesso negli invertebrati possono segnalare strategie di sopravvivenza antagoniste: i feromoni femminili riducono la durata della vita maschile in Drosophila (Gendron et al., 2014), e le secrezioni maschili accorciano la durata della vita degli ermafroditi in C. elegans (Maures et al., 2014). Gli effetti intrinseci – che operano all’interno dell’organismo – sono alla base di una vita più lunga negli organismi dopo la rimozione delle cellule riproduttive o degli organi negli ermafroditi di C. elegans (Berman & Kenyon, 2006), nei cani maschi e femmine (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013), e forse negli uomini come suggerito da uno studio sugli eunuchi (Min, Lee, & Park, 2012). Tuttavia, le cause della differenza intrinseca di sesso nella durata della vita rimangono in gran parte sconosciute. La natura pervasiva della longevità femminile negli esseri umani, anche nella morte precoce durante gravi epidemie e carestie (Zarulli et al., 2018), suggerisce un ruolo per la biologia innata nel divario di sopravvivenza tra i sessi. Qui, abbiamo cercato di identificare le cause intrinseche della longevità femminile nella durata della vita dei mammiferi.

I cromosomi sessuali o le gonadi causano differenze di sesso intrinseche nei mammiferi, ma se contribuiscono direttamente all’aumento della durata della vita femminile è sconosciuto nell’invecchiamento dei mammiferi. Per dissezionare queste eziologie, abbiamo usato topi con quattro genotipi principali (FCG) (Arnold, 2004). Nei topi e negli esseri umani, il gene Sry risiede normalmente sul cromosoma Y e codifica per una proteina (fattore determinante Y testicolare) che induce lo sviluppo dei testicoli e la mascolinizzazione perinatale. Nei topi FCG, Sry risiede invece su un autosoma, consentendo l’eredità di Sry – e quindi maschile, fenotipo testicolare – con o senza il cromosoma Y.

La manipolazione genetica di SRY genera topi XX e XY, ciascuno con ovaie (O) o testicoli (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (Figura 1a). I livelli di ormoni gonadici nei topi FCG con le stesse gonadi sono comparabili, indipendentemente dai loro cromosomi sessuali (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). Nei topi modello FCG, una differenza di sesso con un effetto principale che differisce statisticamente dal genotipo (XX vs. XY) è mediata dal cromosoma sessuale; uno che differisce dal fenotipo (ovaie vs. testicoli) è mediato dal sesso gonadico (Figura 1b). Esempi di studi sui topi FCG rilevanti per l’età mostrano che XX migliora la regolazione della pressione sanguigna (Pessoa et al., 2015) e attenua le lesioni cerebrali sperimentali (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Per esplorare le differenze basate sul sesso nella durata della vita, abbiamo generato e invecchiato oltre 200 topi del modello FCG su uno sfondo congenito C57BL/6J e studiato la mortalità dipendente dall’invecchiamento dalla mezza età alla vecchiaia (12-30 mesi) (Figura 1c). Abbiamo prima esaminato se la mortalità nelle femmine “tipiche” (XX,O) e nei maschi (XY,T) ricapitola il modello di longevità femminile. Infatti, le femmine che invecchiano (XX,O) hanno vissuto più a lungo dei maschi che invecchiano (XY,T) (Figura 1d; Informazioni di supporto Tabella S1).

Abbiamo poi misurato gli effetti principali dei cromosomi sessuali e delle gonadi sulla sopravvivenza nell’invecchiamento. I topi XX con ovaie o testicoli vivevano più a lungo dei topi XY di entrambi i fenotipi gonadici, indicando un effetto principale dei cromosomi sessuali sulla durata della vita (Figura 1e; Tabella S2 delle informazioni di supporto). I topi con le ovaie (XX & XY) tendevano a vivere più a lungo di quelli con i testicoli (XX & XY), suggerendo un’influenza gonadica sulla durata della vita (Figura 1f; Informazioni di supporto Tabella S2). Collettivamente, questi dati indicano che il genotipo XX aumenta la sopravvivenza nell’invecchiamento e suggeriscono un effetto protettivo delle ovaie.

Per comprendere ulteriormente i benefici della femminilità sulla sopravvivenza nell’invecchiamento, abbiamo confrontato direttamente i quattro gruppi di topi. Nei topi con le ovaie, XX ha aumentato la durata della vita rispetto a XY (Figura 2a; Tabella S3 delle informazioni di supporto). Nei topi con testicoli, la mortalità tendeva ad essere più alta in generale e non differiva tra i genotipi XX e XY (Figura 2b; Tabella S3 delle informazioni di supporto). Le ovaie hanno aumentato la durata della vita nei topi XX, ma non XY (Figura 2c,d; Tabella delle informazioni di supporto S4). Questo suggerisce che gli ormoni gonadici femminili, attraverso effetti organizzativi (a lungo termine) o di attivazione (a breve termine), aumentano la durata della vita in presenza di un secondo cromosoma X.

Siccome il genotipo XX ha mostrato un effetto principale sulla sopravvivenza complessiva, abbiamo poi testato se aumenta la resilienza contro la morte in qualsiasi momento durante l’invecchiamento. Abbiamo usato il metodo di ricerca a griglia (Lerman, 1980) per determinare il punto in cui le curve di durata della vita XX e XY cambiano l’una rispetto all’altra nei topi con gonadi corrispondenti. Abbiamo poi misurato le differenze statistiche tra le due curve prima e dopo quel punto per valutare se XX aumenta la sopravvivenza in qualsiasi momento dell’invecchiamento. Nei topi con le ovaie, XX ha aumentato la sopravvivenza dopo 21 mesi (Figura 2e; Informazioni di supporto Tabella S5). Nei topi con testicoli, XX ha anche aumentato la sopravvivenza, ma il beneficio è stato precedente, prima dei 23 mesi, e non ha alterato la durata massima della vita (Figura 2f; Tabella delle informazioni di supporto S6). Così, indipendentemente dalla durata massima della vita, il genotipo XX ha aumentato la sopravvivenza durante l’invecchiamento in entrambi i topi maschi e femmine, anche se in tempi diversi.

È importante notare che la durata della vita e i suoi interventi nei topi sono influenzati da ceppo, sottoceppo, ambiente, dieta e fattori ancora non identificati (Austad & Fischer, 2016). Pertanto, la presenza, l’estensione e la direzione della distorsione del sesso nella durata della vita può variare tra le colonie di topi, anche tra i sottoceppi C57BL6. Futuri studi che esaminano sfondi genetici misti attraverso siti geografici sarà prezioso. Tuttavia, i nostri dati sono chiari e indicano che il sesso femminile derivato dal complemento del cromosoma sessuale XX, combinato con l’esposizione alle gonadi ovariche, ha esteso la durata della vita; inoltre, il genotipo XX stesso ha aumentato la sopravvivenza nei topi maschi e femmine che invecchiano.

Se la presenza di un secondo cromosoma X o la mancanza di un Y detta le cause genetiche di questo intrinseco vantaggio femminile rimane da determinare. Inoltre, come la segnalazione ormonale induce la sopravvivenza mediata dalle ovaie in presenza di un secondo cromosoma X merita uno studio. I principali percorsi alla base di un’interazione XX-ovarica potrebbero includere la segnalazione IGF1 (Brooks & Garratt, 2017), i telomeri (Barrett & Richardson, 2011), o le funzioni mitocondriali (Gaignard et al., 2015).

La pressione evolutiva potrebbe risiedere su una maggiore sopravvivenza e una maggiore durata della vita nelle femmine per garantire cure aggiuntive e una migliore fitness per le generazioni di prole genetica. In alternativa, una maggiore morte maschile potrebbe beneficiare la generazione successiva riducendo la competizione per le risorse e i compagni. L’identificazione e la modulazione dei meccanismi intrinseci di vantaggio femminile derivati dal XX potrebbero aprire nuovi percorsi per modificare e aumentare l’invecchiamento sano in entrambi i sessi.