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Per tutto il tempo in cui gli esseri viventi hanno costruito proteine basate sul codice portato dalle molecole di RNA messaggero, le aminoacil-tRNA sintetasi sono state presenti. Questi enzimi, AARS in breve, collegano gli RNA di trasferimento (tRNA) agli amminoacidi corrispondenti. Questo sembrerebbe essere un lavoro abbastanza grande per una classe di enzimi – e quando la vita basata sulle proteine è iniziata, lo era. Ma quando gli organismi sono diventati più complessi, gli AARS hanno acquisito domini aggiuntivi che permettono loro di fare molto di più.

“Quando si arriva agli esseri umani, la sintetasi è diventata altamente decorata” con questi domini aggiuntivi, dice Paul Schimmel, un biochimico dello Scripps Research Institute che studia questi lavori aggiuntivi.

Le cose viventi possiedono almeno un tipo di molecola AARS per ciascuno dei 20 aminoacidi proteinogenici. Per alcuni aminoacidi, ci sono due varietà, con un enzima separato per l’uso nella traduzione delle proteine che ha luogo nel mitocondrio. Tutte queste sintetasi hanno un segmento centrale che è coinvolto nel collegamento di tRNA e aminoacidi, e tutte tranne una ospitano uno o più domini accessori aggiuntivi. Inoltre, facendo lo splicing alternativo dei loro mRNA o frammentando le proteine post-traslazionalmente, le cellule possono produrre più di 300 diverse varianti proteiche dai geni AARS. Alcune di queste varianti sono citochine infiammatorie. Altre orchestrano la formazione dei vasi sanguigni. Gli AARS per l’acido glutammico e la prolina sono fusi in una proteina in due parti; il linker tra loro sembra controllare l’attività immunitaria e il metabolismo dei grassi, e può anche influenzare la durata della vita. Molti AARS sono stati collegati a malattie umane causate da difetti non nell’assemblaggio delle proteine, ma in queste altre funzioni non canoniche.

Ho sentito quanto il campo fosse scettico su queste scoperte. Non li biasimo. Sarei confuso anch’io.

-Xiang-Lei Yang, Scripps Research Institute

Alcuni ricercatori ora vedono gli enzimi come obiettivi di farmaci per il cancro, malattie immunitarie e altre condizioni. L’azienda che Schimmel ha cofondato, aTyr Pharma a San Diego, immagina le stesse proteine AARS come una classe completamente nuova di farmaci, distinta dalle piccole molecole o altri biologici. L’azienda sta attualmente conducendo una sperimentazione clinica per testare un pezzo dell’enzima istidina, HisRS, per il trattamento delle malattie polmonari infiammatorie.

Le funzioni alternative di AARS sono note negli organismi inferiori come i batteri fin dagli anni ’80, ma le loro attività non sono estese, dice Schimmel. Poi, a partire dagli anni ’90, Schimmel e altri hanno iniziato a scoprire funzioni non canoniche negli eucarioti superiori, iniziando con ruoli inaspettati nell’angiogenesi. La scoperta di nuove funzioni per queste antiche proteine è stata “una grande sorpresa”, dice David Dignam, un biochimico dell’Università di Toledo. Ma date le diverse funzioni che i ricercatori che studiano le AARS hanno scoperto, molte delle quali toccano percorsi di malattia cruciali, Dignam dice che pensa che l’approccio di aTyr abbia senso. “Sostenere che si possono fare farmaci basati su questo, penso, è molto logico”.

Mentre altre proteine hanno adottato funzioni secondarie, la quantità e la varietà di funzioni collaterali trovate negli AARS è notevole, dice Schimmel. E non crede che sia una coincidenza. Queste particolari sintetasi sono state presenti e disponibili per l’evoluzione per modificare da quando la vita basata sulle proteine è iniziata. Dato il loro ruolo essenziale nella sintesi proteica, sono costantemente prodotte e difficilmente scompariranno da qualsiasi genoma vitale. Questo li rende un substrato stabile per nuovi domini funzionali. Inoltre, possiedono siti specifici di legame aminoacidico, pronti a interagire con altre proteine.

“È una serratura e una chiave”, dice Schimmel. “Qualsiasi proteina che ha una bella catena laterale che corrisponde a una sintetasi potrebbe alla fine diventare un partner”

Costruire e bloccare i vasi sanguigni

Schimmel dice di essere stato a lungo affascinato dalla funzione originale degli AARS: interpretare il codice genetico. Negli anni ’90, il laboratorio di Schimmel, allora al MIT, stava sequenziando i geni AARS. “Eravamo interessati a sviluppare piccole molecole che avrebbero preso di mira e ucciso le loro attività in modi specifici”, dice. Per esempio, se l’AARS di un patogeno era abbastanza diverso da quello delle persone, pensò, si potrebbe sviluppare un antibiotico che spegne la sintesi proteica nell’agente infettivo.

L’allora postdoc di Schimmel, Keisuke Wakasugi, si incuriosì sulla sequenza del gene che codifica TyrRS, l’AARS della tirosina. Negli esseri umani, TyrRS include un segmento extra all’estremità carbossilica dell’enzima, una caratteristica che non è presente nei procarioti o negli eucarioti inferiori. La sequenza aminoacidica di questa parte della proteina era simile a quella di una citochina umana, EMAP II, che recluta le cellule immunitarie circolanti nei tessuti per promuovere l’infiammazione. Wakasugi decise di testare quel dominio carbossilico per l’attività simile alle citochine.

“È un’idea stupida”, ricorda Schimmel pensando. Ma Wakasugi andò avanti, e abbastanza sicuro, il dominio carbossilico TyrRS ha agito proprio come EMAP II, inducendo fagociti e leucociti in coltura a migrare e rilasciare segnali infiammatori. La lunghezza completa di TyrRS, al contrario, non ha influenzato il comportamento delle cellule. Questo suggeriva la possibilità che il dominio carbossilico potesse essere interrotto dalla TyrRS per funzioni immunitarie. Nessuno nel laboratorio avrebbe creduto alla scoperta in un primo momento, così Wakasugi ha ripetuto gli esperimenti, con gli stessi risultati.

Anche se ci sarebbe voluto più di un decennio per dimostrare che tali frammenti AARS erano veramente presenti e rilevanti in un animale vivente, Wakasugi sapeva di essere su qualcosa. “Paul e io eravamo molto eccitati di scoprire una funzione nuova e inaspettata del TyrRS umano”, ricorda Wakasugi, ora biochimico all’Università di Tokyo. “Nel corso di questo progetto, ho sentito che abbiamo aperto la porta a un campo di ricerca completamente nuovo”.

Nell’ambito dello stesso studio, Wakasugi ha anche studiato il dominio catalitico amino-terminale di TyrRS, chiedendosi se potesse anche influenzare la migrazione cellulare. Si è comportato in un modo che ricorda la citochina interleuchina-8 (IL-8). Sia il frammento amino-terminale di TyrRS che IL-8 si legano al recettore di IL-8 su alcuni leucociti, facendoli migrare nella cultura.

Schimmel ha reclutato Xiang-Lei Yang, un postdoc con esperienza in biologia strutturale, per unirsi al suo laboratorio a Scripps a La Jolla, California, per studiare come TyrRS potrebbe gestire funzioni alternative. Yang si è concentrato su una particolare sequenza di amminoacidi, acido glutammico-leucina-arginina, necessaria per l’attività citochinica del frammento di sintetasi. La stessa sequenza è stata trovata anche in IL-8 e nelle citochine correlate. Nelle strutture dei cristalli, ha trovato che TyrRS a lunghezza intera ha sepolto questo motivo, ma era esposto nel frammento simile alla citochina.

IL-8 era noto per promuovere la formazione e la crescita dei vasi sanguigni, quindi Wakasugi ha anche testato il suo frammento amino-terminale di TyrRS per l’attività angiogenica. Quando ha iniettato un po’ di gel contenente il frammento nei topi, i vasi sanguigni sono cresciuti e hanno riempito il gel. Per esplorare ulteriormente questa azione, Schimmel ha telefonato al suo collega di Scripps Martin Friedlander, un oftalmologo e biologo cellulare e dello sviluppo, e gli ha chiesto di testare il frammento TyrRS nei suoi modelli di vascolarizzazione dell’occhio. Friedlander ha accettato, ma ha anche chiesto un controllo. Così, insieme al frammento TyrRS umano, Wakasugi ha fornito una variante naturale di splice dell’enzima triptofano, TrpRS, che manca del motivo acido glutammico-leucina-arginina.

I risultati, ricorda Friedlander, non erano esattamente quelli che si aspettava. TrpRS, il presunto controllo, “aveva un effetto molto più potente”, dice Friedlander, che è anche presidente del Lowy Medical Research Institute di La Jolla. Ma quell’effetto era l’opposto dell’azione di TyrRS: piuttosto che promuovere l’angiogenesi, come Wakasugi aveva visto nel gel, il frammento TrpRS la bloccava nella coltura cellulare dei mammiferi, negli embrioni di pollo e negli occhi dei topi. “TyrRS e TrpRS possono essersi evoluti come regolatori opposti dell’angiogenesi”, dice Wakasugi.

Gli scienziati erano inizialmente resistenti all’idea che un AARS potesse avere funzioni al di là della sintesi proteica. Yang ricorda di aver partecipato a una conferenza, poco dopo che Wakasugi aveva pubblicato il suo lavoro sull’angiogenesi, dove gli altri non sapevano che lei era un’accolita di Schimmel. Così in incognito, “ho sentito quanto il campo fosse scettico su quelle scoperte”, ricorda. “Non li biasimo. Sarei stato confuso anch’io”.

ENZIMI DI LUNA Le aminoacil-tRNA sintetasi svolgono un ruolo fondamentale nella traduzione delle proteine, collegando gli RNA di trasferimento ai loro aminoacidi corrispondenti. Ma nelle centinaia di milioni di anni della loro esistenza, queste sintetasi (AARS) hanno raccolto diversi lavori secondari. Uno di questi è quello di gestire lo sviluppo della vascolarizzazione dei vertebrati. © Thom Graves
	Molteplici AARS svolgono ruoli nello sviluppo del sistema circolatorio dei vertebrati. Durante lo sviluppo, l’enzima serina SerRS downregola l’espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A), impedendo l’eccessiva vascolarizzazione.
	Inoltre, una sintetasi combinata per acido glutammico e prolina, GluProRS, si collega con altre proteine per formare il complesso GAIT (interferon-γ activated inhibitor of translation) per bloccare la traduzione di VEGF-A.
	Anche un pezzo della triptofano sintetasi TrpRS contribuisce a smorzare l’angiogenesi legando e bloccando i recettori VE-caderina sulle cellule endoteliali in modo che non possano collegarsi tra loro per formare il rivestimento dei vasi sanguigni.
	Intanto, un frammento della tirosina sintetasi TyrRS sembra promuovere la crescita dei vasi sanguigni stimolando la migrazione di queste cellule endoteliali.
Quando queste funzioni sono sorte nell’evoluzione Secondo il biochimico dello Scripps Research Institute Paul Schimmel, l’aggiunta di domini accessori che svolgono tali compiti è parallela a eventi importanti nell’evoluzione della circolazione. Il primo sistema vascolare del sangue, che mancava dell’endotelio presente nei vertebrati moderni, è probabilmente sorto in un antenato comune di vertebrati e artropodi intorno ai 700 milioni-600 milioni di anni fa. Intorno a questo stesso periodo, TyrRS ha acquisito un motivo acido glutammico-lisina-arginina che oggi si pensa promuova l’angiogenesi. Poi, circa 540 milioni – 510 milioni di anni fa, un vertebrato ancestrale ha sviluppato un sistema vascolare chiuso, con il sangue che pompa attraverso vasi rivestiti da endotelio. A un certo punto, intorno a quello stesso periodo di tempo, mezzo miliardo di anni fa, il TrpRS ha acquisito un dominio WHEP, che oggi regola la sua capacità di bloccare l’angiogenesi. Inoltre, SerRS ha acquisito un dominio unico per questo enzima, che ora impedisce l’eccessiva vascolarizzazione nel pesce zebra in via di sviluppo, e probabilmente in altri vertebrati. Il ruolo di GluProRS nell’angiogenesi, d’altra parte, non sembra essere così precisamente legato all’evoluzione della vascolarizzazione. Una proteina linker ha legato insieme gli AARS per gli enzimi dell’acido glutammico e della prolina circa 800 milioni di anni fa, prima che esistessero i sistemi circolatori. © THOM GRAVES
700-600 MYA Un sistema circolatorio primitivo appare nell’antenato comune di artropodi e vertebrati. I vasi sanguigni rivestiti di endotelio non sono ancora presenti. TyrRS acquisisce un dominio che oggi promuove l’angiogenesi. 540-510 MYA Il sistema circolatorio chiuso, con vasi sanguigni rivestiti da cellule endoteliali, appare in un vertebrato ancestrale. TrpRS acquisisce un dominio che blocca l’angiogenesi negli animali moderni. SerRS acquisisce un dominio che oggi regola lo sviluppo vascolare nel pesce zebra e probabilmente in altri vertebrati.

Vasculatura e oltre

Mentre le funzioni di TyrRS e TrpRS che Wakasugi e colleghi avevano scoperto erano interessanti, non era chiaro che i frammenti dell’enzima svolgessero realmente queste funzioni in vivo. Yang si rese conto che per dare a se stessa e ad altri scienziati fiducia sulle funzioni non canoniche degli AARS, avrebbe dovuto trovare le prove che erano presenti negli animali.

Il team non lo ha ancora fatto per TrpRS o TyrRS, ma Wakasugi ha trovato la sua opportunità con l’enzima della serina, SerRS. Molteplici schermi genetici pubblicati in zebrafish avevano identificato difetti nello sviluppo vascolare quando SerRS era mutato. Ma le mutazioni che eliminavano la capacità dell’enzima di collegare tRNA e aminoacidi non causavano tali difetti, indicando che stava succedendo qualcos’altro.

Per capire cosa, Yang si è rivolta a una sequenza, battezzata UNE-S, che si trova nel SerRS dei vertebrati, ma non degli invertebrati. Il team di Yang – che si è unito alla facoltà di Scripps nel 2005, e ora condivide il laboratorio con Schimmel – ha rapidamente identificato una sequenza di localizzazione nucleare all’interno di UNE-S, e ha determinato che le mutazioni che alterano questo segnale hanno causato i difetti vascolari negli embrioni di zebrafish. Nel nucleo, hanno trovato, SerRS sembra ridurre al minimo l’espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGFA). Lo studio, pubblicato nel 2012, è stato il primo a illustrare un ruolo essenziale e naturale per un dominio accessorio AARS in un animale vivente. Poco dopo, il team ha riferito che il SerRS nucleare blocca il VEGFA competendo e interferendo con c-Myc, un fattore di trascrizione che normalmente promuove l’espressione del gene.

Nel frattempo, i gruppi di Schimmel e Yang hanno continuato a cercare di spiegare le funzioni non canoniche di TrpRS e TyrRS, anche se hanno trovato altre funzioni collaterali per questi enzimi. Yang ha condotto studi sulla struttura e sul meccanismo del frammento TrpRS. Ha scoperto che TrpRS a lunghezza intera non influenza l’angiogenesi perché è tappato da un dominio WHEP – così chiamato perché questo dominio appare nelle aminoacil tRNA sintetasi per triptofano (W), istidina (H), acido glutammico (E) e prolina (P), così come negli enzimi glicina e metionina. Il team di Yang ha scoperto che quando viene disopercolato dalle proteasi nello spazio extracellulare, TrpRS si lega a un recettore cellulare chiamato VE-caderina. In particolare, i triptofani nel recettore sembrano entrare nel sito attivo di TrpRS per creare il legame. Ecco perché Wakasugi ha visto che solo il frammento, non il TrpRS completo, ha bloccato l’angiogenesi.

Più recentemente, Schimmel si è interessato anche ai composti simili agli aminoacidi di origine vegetale, come il resveratrolo, il materiale contenuto nel vino rosso che si pensa possa contrastare lo stress ossidativo. Il resveratrolo e la tirosina sono simili in quanto entrambi contengono un anello fenolico, e questo è importante per la capacità del resveratrolo di influenzare l’espressione dei geni pro- e anti-ossidativi. Nel 2015, il team di Schimmel ha riferito che in condizioni di stress, TyrRS si sposta nel nucleo di cellule umane coltivate o topi viventi, dove qualsiasi resveratrolo presente si inserisce perfettamente nel sito attivo di TyrRS. Questo spegne la normale attività catalitica di TyrRS per collegare le molecole di tirosina con i tRNA appropriati. Invece, TyrRS stimola l’attivazione di PARP-1, un enzima coinvolto nella riparazione del DNA.

Alcuni anni dopo, il team ha scoperto che una versione con splicing alternativo di TyrRS stimola la proliferazione delle piastrine nei topi e nelle cellule coltivate, e potrebbe potenzialmente essere usata per trattare le persone con un basso numero di piastrine.

Schimmel si aspetta che le funzioni non canoniche di AARS terranno occupato il gruppo per molto tempo. “Stiamo a malapena grattando la superficie di ciò che c’è da imparare”, dice. “

Gestire l’infiammazione e il metabolismo

Mentre le prove delle funzioni non canoniche degli AARS uscivano dal laboratorio di Schimmel, Paul Fox, un biochimico del Cleveland Clinic’s Lerner Research Institute, stava studiando il controllo dell’infiammazione nei macrofagi. In particolare, il suo team stava studiando un complesso generato quando le cellule erano esposte alla citochina interferone-γ. Un complesso proteico chiamato GAIT (per interferone-γ attivato inibitore della traduzione), generato all’interno dei macrofagi, si lega e blocca gli mRNA legati all’infiammazione. All’interno del complesso, i ricercatori hanno trovato GluProRS, un enzima che include gli AARS per l’acido glutammico e la prolina.

“Ci siamo imbattuti per caso”, ricorda Fox. “Non pensavo fosse un enzima interessante”. Ma sapeva del lavoro di Schimmel, e prese il telefono per chiamare Scripps.

Un minuto dopo la chiamata, Schimmel si interruppe per dare il benvenuto a Fox in quella che Schimmel chiamava l’area più eccitante della ricerca AARS: le funzioni non canoniche. Schimmel ha anche promesso la sua assistenza, dice Fox. “Da allora è stato un grande sostenitore e un amico”. Con gli strumenti forniti da Sunghoon Kim, un ex postdoc del laboratorio di Schimmel ora alla Yonsei University in Corea del Sud, il team di Fox ha scoperto che l’interferone-γ fa sì che GluProRS diventi fosforilato, abbandoni il suo posto nella traduzione e si unisca agli altri membri GAIT per fermare la produzione di proteine infiammatorie.

Non è chiaro perché le sintetasi dell’acido glutammico e della prolina si siano accoppiate circa 800 milioni di anni fa, ma Fox ha un’ipotesi, che ha pubblicato nel 2018. La prolina è sintetizzata dall’acido glutammico, e in quel periodo dell’evoluzione, le proteine animali emergenti hanno cominciato a includere più prolina. Questo potrebbe aver portato ad un aumento della produzione di ProRS che ha assorbito tutta la prolina disponibile, richiedendo di più per essere fatto da acido glutammico. Questo potrebbe aver provocato un deficit nei livelli di acido glutammico, compromettendo la sintesi proteica. “La soluzione è stata quella di fondere le due sintetasi in un unico gene, in modo che fossero fatte nelle stesse quantità”, dice Fox. “Il linker tra le due sintetasi è cruciale per l’attività del complesso GAIT; è composto da tre domini WHEP che si legano agli RNA bersaglio. Fox ipotizza che dopo la comparsa del linker, la cellula lo abbia cooptato per regolare l’infiammazione.

Di recente, il team di Fox si è chiesto se il percorso GAIT potrebbe funzionare in cellule diverse dai macrofagi. Quando i ricercatori hanno esaminato le cellule grasse, hanno visto che il trattamento con l’insulina ha fatto sì che GluProRS diventasse fosforilato e lasciasse il macchinario di sintesi delle proteine. Ma non si è unito agli altri partner GAIT. Invece, si accoppiava con una proteina normalmente citosolica chiamata proteina di trasporto degli acidi grassi 1 (FATP1). Insieme, il duo molecolare è andato alla membrana della cellula grassa, dove il trasportatore ha portato gli acidi grassi nella cellula.

Sono eccitato, o anche di più, su questi enzimi come lo ero quando ho iniziato decenni fa.

-Paul Schimmel, Scripps Research Institute

I ricercatori hanno progettato un mouse privo del sito di fosforilazione necessario per liberare GluProRS per trovare FATP1. Con meno capacità di stoccaggio degli acidi grassi, i topi erano magri, pesando circa il 15 per cento al 20 per cento in meno rispetto agli animali di controllo. Inoltre, hanno vissuto quasi quattro mesi più a lungo, dando loro una durata della vita che è stata aumentata di circa il 15 per cento. Un guadagno simile nelle persone corrisponderebbe a un decennio o più. “Se potessimo mirare a quel sito di fosforilazione, forse potremmo aumentare la durata della vita”, dice Fox. Il suo laboratorio è nelle primissime fasi della ricerca di una piccola molecola per inibire quell’evento di fosforilazione.

Sviluppo di farmaci

Nei vari lavori che gli AARS hanno assunto oltre al loro ruolo tradizionale, Schimmel e colleghi vedono un tema: mantengono stabili le cellule e i corpi. “Sembrano essere qualcosa che gioca un ruolo modulatorio, ripristinando più di un’omeostasi”, dice Leslie Nangle, un ex studente laureato del laboratorio di Schimmel che ora è direttore senior per la ricerca alla aTyr Pharma. Molti ricercatori pensano che sia rischioso scherzare con tali enzimi essenziali, dice Kim, ma lui e Schimmel vedono il potenziale nel targeting AARSs per il trattamento della malattia. La società aTyr di Schimmel, di cui Kim e Yang sono anche cofondatori, spera di trasformare gli enzimi stessi in terapie biologiche. Inoltre, a Seoul, Kim dirige l’organizzazione no-profit di scoperta di farmaci Biocon, dove i ricercatori stanno sviluppando diverse piccole molecole che interagiscono con gli AARS, così come i biologici basati su varianti naturali di AARS.

Biocon sta attualmente testando molecole per trattare la fibrosi cardiaca, l’alopecia areata (una malattia autoimmune che causa la perdita dei capelli) e l’infiammazione. Un trattamento della fibrosi ora in fase 1 di studio mira al sito della prolina sintetasi che collega l’aminoacido al suo tRNA. La fibrosi deriva da un accumulo di collagene, che è per due terzi prolina. I ricercatori di Biocon hanno scoperto che un farmaco può andare dopo quel sito attivo, abbattendo la funzione canonica di oltre il 90 per cento in cellule sane coltivate senza influenzare notevolmente la sintesi di altre proteine o la proliferazione cellulare, dice Kim. All’inizio, lui e i suoi colleghi non credevano ai loro risultati, ma è arrivato a vederci un senso. “Una cellula normale non sta necessariamente facendo sintesi proteica ad alto livello per tutto il tempo”, dice. “Finché ha un certo grado di attività residua in corso, allora una cellula normale può essere perfettamente felice”.

Per il cancro e altre condizioni, Biocon sta sviluppando candidati di piccole molecole che evitano il sito di collegamento tRNA-amminoacido o mirano alle attività extracellulari degli AARS secreti, il che significa che la sintesi proteica non dovrebbe essere influenzata. Allo stesso modo, i ricercatori di aTyr si aspettano che le terapie dell’azienda, basate sui derivati AARS stessi, siano relativamente sicure. “Venendo da un mondo di fisiologia naturale, si comincia a sentirsi meglio”, dice il CEO di aTyr Sanjay Shukla.

Nella retina del topo in via di sviluppo, i frammenti della triptofano sintetasi, TrpRS, che mancano di un cappuccio proteico restrittivo (B, C) impediscono la vascolarizzazione di uno strato di tessuto secondario (destra). (Le immagini di destra includono le ombre degli strati primari adiacenti, che sono mostrati a sinistra.)

PNAS, 99:178-83, 2002, © 2002 NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES

Nangle e colleghi, insieme alla filiale di aTyr, Pangu Biopharma di Hong Kong, hanno iniziato catalogando le varianti naturali di splicing di AARS e poi le hanno esaminate per attività biologiche interessanti in una varietà di test su cellule umane. Hanno cercato effetti sulla proliferazione e protezione cellulare, immunomodulazione e infiammazione, differenziazione cellulare, regolazione trascrizionale e trasporto del colesterolo. “Abbiamo pensato che ci deve essere qualche beneficio terapeutico”, dice Schimmel.

Al momento, aTyr sta perseguendo un immuno-modulatore basato sul dominio WHEP dell’enzima istidina HisRS. In colture di cellule T umane, HisRS a lunghezza intera ha calmato le cellule attivate e ridotto la produzione di citochine. In ulteriori esperimenti, i ricercatori di aTyr hanno scoperto che il dominio WHEP si aggancia ai recettori su quelle cellule immunitarie per smorzare l’attività. L’azienda spera che la sua versione modificata del peptide HisRS WHEP, attaccato a un po’ di anticorpo per farlo durare più a lungo nel flusso sanguigno, avrà lo stesso effetto calmante in una malattia infiammatoria chiamata sarcoidosi. Questa malattia colpisce una varietà di organi, più spesso i polmoni, e può talvolta richiedere un trattamento a vita con steroidi immunosoppressori. Questi farmaci sono accompagnati da una lista di effetti collaterali pericolosi che inducono alla miseria e che vanno dall’insonnia al glaucoma alle infezioni.

aTyr ha presentato i risultati di diversi modelli animali di malattie polmonari infiammatorie alla riunione dell’American Thoracic Society nel 2017, 2018 e 2019, e quei risultati suggeriscono che il candidato 1923 della società sembra promettente. Ad esempio, il farmaco antitumorale bleomicina può causare danni ai polmoni, ma HisRS o il suo dominio WHEP hanno ridotto l’infiammazione e la fibrosi.19 I ratti trattati con bleomicina respirano rapidamente per compensare i loro polmoni danneggiati, ma quelli trattati con 1923 hanno recuperato tassi respiratori normali.

il 1923 di aTyr ha già superato una sperimentazione di fase 1 per la sicurezza in persone sane senza alcuna bandiera rossa. Ora, l’azienda sta eseguendo uno studio di fase 1/2 in persone con sarcoidosi, cercando di confermare la sicurezza, trovare il giusto dosaggio e forse anche vedere segni di efficacia. I pazienti entrano nella sperimentazione mentre prendono steroidi, e l’obiettivo è quello di ridurre il dosaggio di steroidi durante lo studio. Quelli che ricevono 1923, si spera, vedranno i loro sintomi rimanere lo stesso o migliorare, mentre quelli sul placebo dovrebbe vederli peggiorare come le dosi di steroidi sono abbassate.

È una testimonianza della necessità di un nuovo trattamento che i volontari sono disposti a rischiare di avere i loro sintomi intensificare se finiscono nel braccio placebo, dice il medico partecipante Daniel Culver, un pneumologo presso la Cleveland Clinic. “molto tossico”, dice Culver, che nota che uno dei suoi pazienti chiama la sua prescrizione di steroidi “la droga del diavolo” perché fa quasi tanto male quanto bene. “Le persone sono molto, molto motivate a trovare qualcosa di diverso”.

Lo studio prevede di iscrivere 36 partecipanti, ma è stato ritardato dalla crisi del COVID-19. Con un campione così piccolo, Culver non si aspetta un “fuoricampo”, ma dice che spera che i dati saranno abbastanza buoni per intraprendere uno studio di fase 3 più grande. aTyr sta anche progettando una fase 2, uno studio su 30 persone del 1923 per le complicazioni respiratorie associate al COVID-19.

Se aTyr avrà successo, sarà il primo caso di una terapia costruita da un AARS – ma probabilmente non l’ultimo. Come vede Kim, gli AARS sono pronti e in attesa di rispondere a tutto ciò che sfida l’omeostasi, dal cancro al nuovo coronavirus. “Rinomino le sintetasi ‘Molecular 911′”.

Correzione (2 giugno 2020): La versione originale di una tabella in questa storia affermava che durante l’infezione da HIV, la sintetasi per la lisina (LysRS) è impacchettata in nuove particelle virali che usano la sua sequenza UUU per innescare la trascrizione inversa nelle cellule appena infettate. Piuttosto, le particelle virali usano LysRS per consegnare il suo tRNA cognato, che viene usato come promotore della trascrizione inversa. The Scientist si rammarica dell’errore.