Abstract

Con l’arrivo di una nuova generazione di anticoagulanti orali sono stati alleggeriti gli oneri significativi associati all’uso del warfarin sia sul paziente che sul sistema sanitario. Tuttavia, esiste una carenza per quanto riguarda un agente o un protocollo per l’inversione di questi nuovi anticoagulanti nel contesto di un’emorragia acuta. Il nostro caso di una paziente che si è presentata in ospedale con un’emorragia vaginale mentre era sotto rivaroxaban evidenzia la difficoltà di gestione senza un chiaro protocollo o agente per l’inversione dell’anticoagulazione.

1. Introduzione

Per decenni il pilastro dell’anticoagulazione ambulatoriale è stato il warfarin, un inibitore della sintesi epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Le prescrizioni annuali per il warfarin ammontano a decine di milioni, poiché viene utilizzato per una moltitudine di indicazioni, tra cui il trattamento/prevenzione del tromboembolismo venoso e la profilassi della fibrillazione atriale non valvolare e la sostituzione delle valvole cardiache. Richiede un attento monitoraggio per la sua stretta finestra terapeutica, l’onset/offset prolungato e la risposta variabile, che devono essere gestiti nel contesto di diverse interazioni farmacologiche, rendendolo un farmaco problematico sia per il paziente che per il medico. Con l’arrivo di una nuova generazione di anticoagulanti orali – inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban (Xarelto) e dabigatran (Pradaxa) e l’inibitore diretto della trombina apixaban (Eliquis) – molti di questi oneri sia per il paziente che per il sistema sanitario sono stati alleviati. Questi farmaci non richiedono uno stretto monitoraggio dei parametri di anticoagulazione; hanno meno interazioni farmacologiche attraverso gli enzimi del citocromo, e nessuna restrizione alimentare, rendendoli più convenienti pur mantenendo un’efficacia alla pari o migliore del warfarin. Da allora hanno ottenuto l’approvazione della FDA per ulteriori indicazioni che senza dubbio aumenteranno il numero di utenti negli anni a venire. Poiché sempre più medici cominciano ad adottare questi anticoagulanti orali nella loro pratica, ci si deve aspettare un aumento concomitante delle sequele del farmaco, la più importante delle quali è il sanguinamento acuto. Non c’è nessun agente per l’inversione immediata dei nuovi anticoagulanti orali nello status quo e la gestione di tali casi può essere difficile, come esposto con il nostro paziente.

2. Presentazione del caso

Una donna di 39 anni con una storia di disturbo schizoaffettivo ed emboli polmonari bilaterali in trattamento con rivaroxaban ha presentato al pronto soccorso (ER) con una storia di due settimane di sanguinamento vaginale. Ha sostenuto affaticamento, dispnea e stordimento, associando al sanguinamento crampi addominali e dolore lombare. Non ha riferito alcuna storia precedente di sanguinamento mestruale anormale. Ha dichiarato di essere passata dal warfarin al rivaroxaban circa sei settimane fa, con i registri dell’ospedale che indicano che il passaggio al rivaroxaban 20 mg al giorno è stato fatto a causa di preoccupazioni di non conformità con il monitoraggio del warfarin. L’esame fisico ha rivelato una pressione sanguigna di 122/70 mmHg, una frequenza cardiaca di 70 battiti al minuto, una frequenza respiratoria di 18 respiri al minuto con una saturazione di ossigeno del 99% su aria ambiente e una temperatura di 36°C. L’esame pelvico ha mostrato sangue fresco e coaguli nella volta vaginale, e dopo che questi sono stati eliminati, è stato identificato un sanguinamento da un os esterno cervicale chiuso. Le indagini di laboratorio hanno mostrato che la sua emoglobina alla presentazione era 6,8 g/dl, 4,0 g/dl al di sotto del lavoro di laboratorio di routine fatto un mese prima, conta delle piastrine 266.000/μL, tempo di protrombina 14,1 secondi, tempo di tromboplastina parziale attivato 27,2 secondi, e INR 1,3.

Al pronto soccorso è stata iniziata con fluidi endovenosi e le sono state somministrate 1.800 unità di concentrato di complesso protrombinico attivato (PCC) per tentare l’inversione dell’anticoagulazione. Al momento del ricovero è stata consultata l’ematologia e sono state seguite le loro raccomandazioni di sospendere il rivaroxaban, trasfondere due unità di globuli rossi confezionati e interrompere la terapia con il PCC, a causa dell’aumentato rischio di trombosi. Il giorno successivo la paziente ha continuato a sanguinare con l’emoglobina che scendeva da 8,3 g/dl dopo la trasfusione iniziale a 5,7 g/dl e i tentativi di fermare l’emorragia con 2,5 mg di estrogeni coniugati per via endovenosa raccomandati dalla ginecologia non hanno avuto successo. Al terzo giorno di ricovero la paziente aveva ricevuto altre 4 unità di globuli rossi confezionati con un miglioramento dell’emoglobina a 8,3 g/dl. In particolare, gli studi di coagulazione ripetuti hanno rivelato un tempo di protrombina di 14,6 secondi, un tempo di tromboplastina parziale attivato di 21,5 secondi e un INR 1,3 (tabella 1). La ginecologia ha tentato un tamponamento con palloncino che non ha avuto successo nell’indurre la cessazione dell’emorragia. Dopo aver discusso le implicazioni per la sua fertilità, la paziente era d’accordo a una dilatazione e curettage con ablazione endometriale il giorno successivo che ha portato alla cessazione del sanguinamento e alla stabilizzazione dell’emoglobina a 9,5 g/dl dopo un’ulteriore unità di globuli rossi confezionati è stata trasfusa. È stata dimessa su fondaparinux con follow-up ematologico.

3. Discussione

In sintesi, la nostra paziente con una storia di emboli polmonari non provocati in trattamento con rivaroxaban ha presentato un’emorragia endometriale che richiedeva tentativi di terminazione del sanguinamento, compresa la compressione meccanica senza successo e la PCC, richiedendo infine l’ablazione endometriale. La causa scatenante del suo sanguinamento endometriale era probabilmente un’anomalia anatomica sottostante che è stata provocata dall’uso di rivaroxaban, poiché non ci sono segnalazioni di sanguinamento endometriale come effetto collaterale specifico del farmaco. A complicare ulteriormente il suo caso c’era la preoccupazione del dosaggio appropriato del farmaco, in quanto la paziente ha fornito diversi rapporti ai medici sulla frequenza con cui prendeva le pillole, informando alcuni che le prendeva una volta al giorno e riferendo ad altri che le prendeva due volte al giorno, il che avrebbe potuto portare a livelli sovraterapeutici di anticoagulazione.

La gestione acuta di un’emorragia con il rivaroxaban è una sfida per qualsiasi medico. Nel nostro caso, al paziente è stato somministrato il PCC in base al protocollo di pronto soccorso dell’ospedale. È stato progettato sulla base di uno studio che ha riportato l’efficacia del PCC per invertire l’effetto anticoagulante del rivaroxaban. Dopo la pubblicazione, questo studio è stato accolto con un certo scetticismo per quanto riguarda la PCC come antidoto per l’inversione. In primo luogo, è stato condotto in soggetti sani non sanguinanti e ha usato il potenziale di trombina endogena e i tempi di protrombina per misurare l’inversione, entrambi i quali sono metodi subottimali di monitoraggio del rivaroxaban. La sensibilità del tempo di protrombina varia in base al reagente utilizzato e non esiste una conversione standardizzata da utilizzare tra laboratori e istituzioni. Inoltre, è stato dimostrato in modelli animali che un miglioramento in questi studi di coagulazione non è sempre correlato a una riduzione del sanguinamento clinico e che il miglioramento osservato nei parametri di laboratorio non è sempre sostenuto. La sua disponibilità e il costo sono ulteriori preoccupazioni proibitive che limitano il suo uso diffuso.

Per quanto riguarda il nostro caso, l’uso di PCC è anche associato a un aumento del rischio di complicazioni trombotiche come il tromboembolismo venoso, la coagulazione intravascolare disseminata, la trombosi microvascolare e l’infarto del miocardio, una preoccupazione significativa data la storia del nostro paziente di emboli polmonari non provocati. Senza un workup per una potenziale trombofilia sottostante, l’uso del PCC può aver aumentato il rischio di una di queste ramificazioni. Questa preoccupazione è stata condivisa dai consulenti ematologici che hanno ritenuto che il rischio di un ulteriore carico di coaguli per la paziente non giustificasse la continuazione della PCC iniziata al pronto soccorso. Questo rischio di trombosi deve essere affrontato caso per caso, a seconda dell’indicazione all’anticoagulazione. Per esempio, una soglia diversa per la preoccupazione del medico può esistere per un paziente in anticoagulazione per una fibrillazione atriale non valvolare rispetto a un paziente con un sottostante stato ipercoagulabile in trattamento per una tromboembolia venosa. L’uso del PCC per un’emorragia maggiore rimane un argomento di dibattito e al momento non ha ottenuto l’approvazione della FDA come agente per l’inversione acuta.

Al contrario, l’emorragia con warfarin è gestita con un chiaro protocollo per l’inversione di emergenza basato sull’INR come risultato di una vasta ricerca su questa complicazione. A seconda dell’INR e del contesto clinico, vengono utilizzate terapie che vanno da dosi di mantenimento del warfarin, sostituzione della vitamina K, plasma fresco congelato (FFP) o PCC. Studi recenti che utilizzano le attuali modalità di inversione per il rivaroxaban non hanno dato risultati promettenti. Interventi come il FFP e il fattore VII ricombinante attivato sono stati studiati e dimostrati inefficaci. La quantità di fattori di coagulazione in FFP è relativamente minuscola – una dose di PCC ha la quantità di fattori di coagulazione trovati in 8-16 unità di FFP – e scongelare e trasfondere tali grandi volumi sarebbe poco pratico in un ambiente acuto. Di conseguenza, le terapie attuali comportano una gestione di supporto tra cui trasfusioni di globuli rossi e compressione meccanica locale per emorragie minori. A causa della sua emivita più breve, 9-13 ore per il rivaroxaban contro 20-60 ore per il warfarin, tenere il farmaco sarà probabilmente sufficiente per questi casi. L’intervento chirurgico basato sulla causa e sulla gravità dovrebbe anche essere considerato, specialmente nelle emorragie maggiori.

I tentativi di sviluppare un fattore Xa ricombinante, che permetterebbe un’inversione immediata fornendo un sito di legame competitivo per l’inibitore Xa e permetterebbe la normale progressione attraverso la cascata della coagulazione, sono in corso e probabilmente fornirebbero una soluzione idilliaca. Fino a quel momento, ulteriori indagini sull’utilità del PCC in pazienti attivamente sanguinanti su rivaroxaban sono garantite. Il suo uso deve essere accuratamente considerato caso per caso per soppesare i rischi noti e i potenziali benefici. Con il numero sempre crescente di pazienti che utilizzano questi nuovi anticoagulanti orali, la frequenza di emorragie acute simili al nostro caso incontrate dai medici continuerà ad aumentare e lo sviluppo di un farmaco e di un protocollo per l’inversione immediata è di fondamentale importanza per prevenire la morbilità e la mortalità associate alle nuove emorragie indotte da anticoagulanti orali.

Conflitto di interessi

Nessuno degli autori ha alcun conflitto di interessi da rivelare.