Prima di tutto, la redazione vi dà il benvenuto allo specifico Research Topic su “WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders.” Apprezziamo il duro lavoro e gli eccezionali contributi di tutti gli autori. Il dominio WW è ben noto per la sua partecipazione nella mediazione delle interazioni proteina-proteina, in particolare per il suo ruolo nella trasmissione di molte cascate di segnalazione. I domini WW mediano queste interazioni attraverso il riconoscimento di motivi peptidici ricchi di prolina e siti fosforilati di serina/treonina-prolina. Si trovano in molte diverse proteine strutturali e di segnalazione che sono necessarie in una varietà di processi cellulari. Nella nostra recente analisi del proteoma umano, ci sono almeno 52 proteine contenenti domini WW e più di 10.000 tra tutte le specie che svolgono vari ruoli in processi cellulari vitali (1). La disregolazione delle cascate di segnalazione mediate dal dominio WW interrompe la normale fisiologia e porta a stati patologici. Infatti, le proteine del dominio WW e i loro complessi di legame-partner sono stati implicati nelle principali malattie umane tra cui il cancro, le malattie neurali e i disturbi metabolici. Per esempio, le proteine del dominio WW YAP e TAZ del percorso Hippo partecipano alla regolazione del mantenimento della staminalità cellulare, dell’omeostasi dei tessuti e della tumorigenesi, rendendole così bersaglio di nuove diagnosi e terapie (Chen et al.). È importante notare che il gene soppressore tumorale WWOX è stato recentemente riconosciuto come uno dei cinque nuovi fattori di rischio nella malattia di Alzheimer (2).

Ancora, la nostra comprensione e la conoscenza fondamentale dell’intera famiglia di proteine del dominio WW sono molto limitate. Questo ci ha spinto a proporre alle riviste Frontiers un numero tematico specifico che discute le recenti conoscenze e i progressi sulle proteine del dominio WW nella fisiologia e nelle malattie. Prima di questo, abbiamo lanciato un numero tematico sul soppressore tumorale WWOX (WW domain-containing oxidoreductase) che è stato pubblicato in Experimental Biology and Medicine nel 2015. Negli ultimi anni, i campanelli d’allarme dei genitori di pazienti appena nati con deficit di WWOX ci hanno spinto a proporre questo numero specifico. Questi piccoli angeli sfortunati soffrono di gravi malattie neurali che purtroppo non hanno ancora una cura. I nostri sforzi, che dedichiamo ai pazienti WWOX e ai loro genitori, mirano ad arricchire la nostra discussione su questo importante argomento e a creare nuove sedi per aiutare a combattere le malattie correlate.

Cosa c’è di nuovo? Presenteremo articoli sulle vie di segnale regolate dal dominio WW, e poi presenteremo articoli che si occupano di WWOX nella fisiologia e nelle malattie. Prima di tutto, Koganti et al. hanno esaminato le proteine inibitorie della famiglia Smurf per la proteina morfogenetica ossea (BMP) e le vie di segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e hanno affrontato i loro ruoli cruciali nella progressione del cancro. Come C2-WW-HECT E3 ligasi, Smurf1 è una proteina oncogenica, mentre Smurf2 agisce come soppressore tumorale e proteina oncogenica. La funzione oncogena di Puffo2 è dovuta alla sua stabilizzazione di KRAS, EGFP e all’upregolazione della via Wnt/β-catenina. Sono anche descritte le proteine Puffo nella migrazione delle cellule tumorali, nella metastasi e nell’autofagia. Successivamente, in un percorso correlato, Chen et al. hanno esaminato la caratteristica ubiquitaria del percorso del segnale Hippo per lo sviluppo degli organi, con particolare attenzione alle proteine del dominio WW YAP e TAD. La disregolazione del percorso del segnale Hippo porta alla crescita degli organi e al progresso del cancro (Chen et al.). In ambienti fisiologici, YAP e TAZ orchestrano lo sviluppo embrionale, la crescita degli organi, la rigenerazione dei tessuti, la pluripotenza delle cellule staminali e la tumorigenesi. Chen et al. hanno affrontato il ruolo cruciale di YAP/TAZ nel bilanciare le nicchie delle cellule staminali, che è importante per lo sviluppo normale, così come la progressione del cancro. La ricerca di supporto del WWOX mostra anche che questa proteina può sorvegliare la via di segnalazione Hippo a monte, interagendo con le proteine del TGF-β, della ialuronidasi Hyal-2 e della via Wnt/β-catenina (Chen et al.). A sostegno di questa nozione, un recente studio ha riportato che la downregulation di WWOX risulta nella resistenza al tamoxifene nel cancro al seno a causa dell’inattivazione della segnalazione Hippo (3). Lee e Liou hanno descritto la struttura e la natura funzionale di Pin1. Come una famiglia di peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase), Pin1 catalizza l’isomerizzazione cis/trans del residuo di prolina nei motivi fosforilati di serina/treonina-prolina (S/T-P) dei substrati. Il dominio WW di Pin1 lega preferenzialmente numerosi substrati proteici che possiedono la configurazione trans del motivo S/T-P fosforilato, che sono necessari in eventi cellulari come il ciclo cellulare, la trascrizione, il danno al DNA e l’apoptosi. La PPIasi catalizza l’isomerizzazione da cis a trans, mentre questo può ostacolare il dominio WW nel legare i substrati.

Per quanto riguarda l’area WWOX, Jamous e Salah hanno esaminato il ruolo di WWOX e altre proteine del dominio WW nella tumorigenesi del cancro al seno. Allo stesso modo, Pospiech et al. hanno descritto la storia della ricerca WWOX e l’associazione con la progressione del cancro al seno. Tanna e Aqeilan hanno discusso l’uso di modelli animali per valutare le funzioni WWOX in vivo. La revisione copre i modelli di roditori, pesci e mosche. Vengono discussi i difetti nel ritardo della crescita, nel metabolismo, nella riproduzione, nel sistema neurale e nella morte precoce. Saigo et al. hanno esaminato le proteine inibitorie per WWOX, in particolare con TMEM207. Il dominio WW di WWOX lega il motivo PPxY in TMEM207. Il contributo di TMEM207 alla patogenesi del cancro è stato discusso. Hussain et al. hanno utilizzato approcci sperimentali e identificato le proteine leganti WWOX. Gli interagenti WWOX sono associati alle vie metaboliche per le proteine, i carboidrati e la ripartizione dei lipidi. A sostegno del ruolo di WWOX nel mantenimento della stabilità del DNA, McBride et al. hanno riferito che la delezione di Wwox nelle cellule B del topo porta allo sviluppo di instabilità genomica, trasformazione neoplastica e gammopatie monoclonali. Mentre la perdita di WWOX nei neonati porta a gravi malattie neurali e alla morte precoce, Liu et al. hanno esaminato la cascata di aggregazione proteica indotta dalla downregulation di WWOX che causa la neurodegenerazione. Inoltre, l’interruttore della fosforilazione di WWOX a Tyr33 per la risposta antitumorale a Ser14 per la progressione della malattia (ad esempio, il cancro e AD) è discusso. La soppressione della fosforilazione di Ser14 con un peptide Zfra blocca la crescita del cancro e ripristina la perdita di memoria nei topi (4, 5).

Infine, cosa è urgente per il campo? Sarebbe di grande importanza avere una cura per i pazienti neonati che soffrono di gravi malattie neurali a causa della carenza di WWOX, e fornire una terminazione completa per la grave progressione della neurodegenerazione nei pazienti AD. Per esempio, un farmaco efficace per ridurre le convulsioni nei pazienti neonati sarebbe di grande beneficio per loro. I risultati preliminari del trattamento clinico mostrano che, nonostante le mutazioni, la trascrizione forzata del gene WWOX sembra essere un approccio fattibile per diminuire i sintomi delle convulsioni nei pazienti con neurodegenerazione (comunicazioni personali con il dottor D. S. Lin dell’Università Medica di Taipei). Inoltre, bloccando la downregulation di WWOX negli individui di mezza età si potrebbe probabilmente prevenire lo sviluppo di AD.

In conclusione, è possibile progettare una terapia mirata a WWOX. Il segnale della spettroscopia Raman amplificato da Surface-enhanced Raman scattering (SERS) può essere utilizzato per il rilevamento e l’imaging di campioni biologici in vitro o in vivo. Un recente successo ha utilizzato l’anticorpo EGFR per progettare tag Raman per colpire EGFR amplificato nelle cellule di glioblastoma (6). Allo stesso modo, i tag Raman possono essere progettati per identificare l’espressione di WWOX e la sua fosforilazione nei neuroni normali e nelle cellule di glioblastoma nel cervello, facilitando così l’imaging, la diagnosi e il trattamento. Tuttavia, ci sono difficoltà previste nell’imaging del cervello per i pazienti, che richiede ulteriori innovazioni tecniche. Piccole molecole come sostanze chimiche sintetiche o peptidi possono sostenere direttamente il trattamento dei pazienti nelle cliniche, una volta che sono funzionalmente convalidati e approvati per l’uso clinico. I peptidi Zfra possono essere usati come opzioni e strategie terapeutiche per colpire il cancro e le malattie neurali associate al deficit di WWOX (4, 5).

Contributi degli autori

N-SC ha iniziato a scrivere il manoscritto originale, lo ha rivisto, letto, discusso con i co-autori e finalizzato il manoscritto. RL e C-IS hanno letto, rivisto e corretto il manoscritto. RA ha contribuito in parte a scrivere, rivedere e correggere il manoscritto.

Finanziamento

Supporti per questo lavoro: (1) N-SC laboratorio supportato dal Ministero della Scienza e della Tecnologia, Taiwan (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 e 107-2320-B-006-005) e il National Health Research Institute (NHRI-EX107-10734NI). (2) RL laboratorio supportato dal Canadian Institutes of Health Research grant (PJT-148657). (3) C-IS laboratorio supportato dal Ministero della Scienza e della Tecnologia, Taiwan (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) Laboratorio RA supportato da European Research Council (ERC)-Consolidator Grant nell’ambito del programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell’Unione Europea (accordo di sovvenzione n. 682118) e Israel Science Foundation (accordo di sovvenzione n. 1574/15).

Conflict of Interest Statement

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.