Cosa ogni medico deve sapere:

Il cancro cervicale è la terza causa di cancro tra le donne in tutto il mondo, e la seconda causa di morte per cancro per le donne che vivono nei paesi in via di sviluppo. La più alta incidenza di cancro cervicale è vista in America centrale e meridionale, in Africa e nei Caraibi. Il cancro cervicale è altamente prevenibile, e di conseguenza è un cancro poco comune negli Stati Uniti, rappresentando solo il 2% di tutte le morti per cancro.

L’infezione persistente da HPV è ritenuta responsabile della maggior parte dei casi di cancro cervicale e il cancro cervicale segue tipicamente lo sviluppo di lesioni cervicali pre-invasive. I programmi di screening cervicale hanno portato all’individuazione e al trattamento delle lesioni pre-invasive, il che ha portato a una drastica diminuzione dell’incidenza del cancro cervicale invasivo nei paesi in cui questo screening è disponibile e utilizzato.

Inoltre, le nuove vaccinazioni contro i ceppi di HPV ad alto rischio dovrebbero portare a un’ulteriore riduzione dell’incidenza del cancro cervicale invasivo. Negli Stati Uniti, le donne che sviluppano il cancro cervicale invasivo tendono ad essere quelle che non hanno avuto uno screening recente e sono spesso anziane, non assicurate, di status socioeconomico inferiore o membri di gruppi minoritari.

Il cancro cervicale ha generalmente una prognosi favorevole perché è spesso rilevato in uno stadio iniziale e viene efficacemente trattato con la chirurgia o la chemio-radiazione. Anche la malattia in stadio avanzato è altamente trattabile con la chemio-radiazione, risultando in una sopravvivenza a 5 anni per circa il 50% nelle donne con malattia in stadio III.

Sei sicuro che la tua paziente abbia il cancro cervicale? Cosa dovrebbe aspettarsi di trovare?

Il cancro cervicale è definitivamente diagnosticato dalla biopsia cervicale. La maggior parte delle donne con un cancro cervicale allo stadio iniziale sono asintomatiche e sono tipicamente diagnosticate dopo un pap test anormale. Le donne con il cancro allo stadio iniziale a volte si lamentano di perdite vaginali acquose o più comunemente di spotting post-coitale.

Le pazienti con cancro cervicale avanzato hanno quasi sempre qualche forma di sanguinamento vaginale anormale. Le donne con malattia in stadio avanzato possono anche presentare sintomi legati alla diffusione locale della malattia. Questo può includere l’ostruzione ureterale unilaterale o bilaterale e il gonfiore delle estremità inferiori da trombosi venosa profonda.

La “triade classica” dei risultati con il cancro cervicale avanzato è il dolore sciatico, il gonfiore delle gambe e l’idronefrosi. Inoltre queste donne a volte presentano perdite vaginali maleodoranti da grandi tumori cervicali necrotici o fistole.

Attenzione ad altre condizioni che possono simulare il cancro cervicale:

La chiave per la diagnosi è la biopsia. Poiché molti casi negli Stati Uniti sono preclinici e diagnosticati tramite pap test e biopsia, c’è poca possibilità di confusione diagnostica. Una situazione vista a volte dai medici che eseguono esami pelvici per sanguinamenti anormali che può essere confusa con il cancro cervicale è un fibroma uterino prolassato. In questa situazione si vede all’esame pelvico una grande massa proveniente dalla cervice. Ancora una volta una biopsia se la diagnosi è incerta fornirà chiarezza.

Quali individui sono più a rischio di sviluppare il cancro cervicale:

La maggior parte dei cancri cervicali sono il risultato di una persistente infezione da HPV, quindi i fattori di rischio per la malattia seguono un modello che è tipico delle malattie sessualmente trasmesse. Questo include il primo coito in giovane età, partner sessuali multipli (se stessi o il partner), storia di altre malattie sessualmente trasmesse, uso di contraccettivi e alta parità.

Inoltre il fumo e l’immunosoppressione cronica, specialmente come risultato dell’infezione da HIV, sono associati al cancro della cervice. Le donne che sono sottoposte a screening insufficienti negli Stati Uniti sono a maggior rischio di cancro cervicale – questo include donne sottoassicurate, minoranze etniche, donne povere, quelle che vivono in zone rurali, immigrate e donne anziane. Negli Stati Uniti, circa il 60% dei casi di cancro cervicale si verificano in donne che non hanno avuto un pap test per almeno 5 anni.

Di recente, oltre al pap test per individuare le lesioni pre-invasive, sono stati sviluppati diversi vaccini HPV, principalmente contro HPV 16 e 18, i sierotipi più cancerogeni. Questo vaccino è attualmente raccomandato per le ragazze e le donne di età compresa tra 9-26 anni. Nelle migliori circostanze, la somministrazione di questo vaccino prima dell’inizio dell’attività sessuale massimizza la prevenzione dell’infezione da HPV. La somministrazione aggiuntiva di questo vaccino a donne di qualsiasi età con displasia cervicale, che sono precedentemente non vaccinate, sembra diminuire il tasso di procedure successive per trattare la displasia e quindi può prevenire alcuni tumori cervicali.

Il cancro cervicale è classificato clinicamente (Tabella I) secondo le linee guida della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO). Ciò è dovuto principalmente al fatto che la maggior parte dei casi sono diagnosticati in paesi con risorse limitate; in questi contesti, l’imaging avanzato può non essere disponibile. Inoltre, molte donne con cancro cervicale sono trattate con radiazioni primarie e quindi la stadiazione chirurgica non è stata adottata.

Le procedure che possono essere utilizzate per la stadiazione FIGO sono limitate alle seguenti:

• Esame fisico.

• Colposcopia con biopsia (esame cervicale microscopico con l’aiuto di acido acetico o altri agenti che evidenziano le lesioni cervicali).

• Radiografia del torace.

• La biopsia del cono (escissione di un grosso pezzo di cervice) può essere usata se la biopsia cervicale è inadeguata o per la valutazione accurata della malattia microinvasiva.

In casi selezionati, cistoscopia, proctoscopia o clistere di bario, pielografia endovenosa o imaging alternativo per valutare l’ostruzione ureterale e film ossei possono essere indicati e possono essere utilizzati per la stadiazione FIGO. La TAC, la risonanza magnetica, la tomografia ad emissione di positroni (PET) e il campionamento chirurgico dei linfonodi sono spesso utilizzati nel work-up di un cancro cervicale quando sono disponibili, ma non cambiano lo stadio FIGO. Questi studi spesso forniscono ulteriori informazioni prognostiche e influenzano il processo decisionale clinico.

Staging

Vedi Tabella I. Tabelle di stadiazione TNM e Figo per il cancro cervicale.

Stadio I

I cancri dello stadio I sono confinati alla cervice. I tumori che non sono clinicamente visibili sono classificati come stadio IA e per definizione sono rilevati solo al microscopio mediante l’uso della colposcopia e/o della biopsia cervicale. La malattia allo stadio IA è ulteriormente sottoclassificata, in base alla profondità di invasione, negli stadi 1A1 (“malattia microinvasiva”; 3mm o meno) e 1A2 (>3mm e <5mm). Le lesioni microscopiche sono classificate come malattia 1B quando la biopsia rivela una profondità di invasione di 5 mm o più, o la lesione ha un diametro di 7 mm o più. Qualsiasi tumore confinato alla cervice che sia clinicamente visibile è considerato stadio IB; le lesioni di 4cm o meno sono considerate stadio IB1 e quelle più grandi di 4cm sono stadio IB2.

Stadio II

Le lesioni che si estendono oltre la cervice (escluso l’utero) ma non alla parete laterale pelvica o al terzo inferiore della vagina sono considerate stadio II. I tumori in stadio II che non coinvolgono il parametrium sono considerati in stadio IIA (sottoclassificati in IIA1 4cm o meno, IIB2 >4cm). I tumori che coinvolgono clinicamente il parametrium sono considerati stadio IIB. Il coinvolgimento del parametrio è valutato da un esame rettovaginale approfondito eseguito da un medico con esperienza nella valutazione del cancro cervicale. Questo esame può essere intollerabile in ufficio e può essere richiesto un esame sotto anestesia.

Stadio III

I tumori che coinvolgono il terzo inferiore della vagina senza estensione alla parete laterale sono considerati stadio IIIA. I tumori che si estendono alla parete laterale pelvica o che provocano idronefrosi o un rene non funzionante sono considerati allo stadio IIIB. L’estensione alla parete laterale pelvica è determinata dall’esame pelvico e rettovaginale da un operatore esperto.

Stadio IV

Il tumore che si estende oltre la pelvi nella mucosa adiacente dell’intestino o della vescica è considerato stadio IVA. La biopsia tramite cistoscopia o proctoscopia è necessaria per la conferma della diagnosi e dovrebbe essere eseguita ogni volta che le donne hanno grandi lesioni o c’è qualche sospetto clinico di coinvolgimento d’organo (cioè sintomi o ematuria). La diffusione della malattia ad altri organi distanti è considerata stadio IVB.

Studi radiografici

Le donne con malattia in stadio IB2 o superiore dovrebbero essere valutate con ulteriori immagini. La radiografia del torace sarebbe indicata in queste pazienti e risulterebbe in un upstaging se la malattia extra-pelvica è confermata. Altri studi di imaging sono usati di routine quando disponibili, ma cambiano la stadiazione solo se viene identificata l’idronefrosi. Sebbene la pielografia endovenosa possa essere utilizzata, nei contesti in cui è disponibile la TC (o la PET-CT), questa è generalmente preferita. Una PET-CT combinata è il modo più sensibile per identificare i linfonodi sospetti. La PET-CT è più sensibile per l’individuazione dei linfonodi positivi ed è preferibile alla sola TC se è disponibile. Se la PET-CT non è disponibile, la TC è un’alternativa accettabile. La risonanza magnetica è indicata in certi casi ed è specificamente utile per i tumori alti nell’endocervice. Queste lesioni sono spesso adenocarcinomi e la RM aiuta nella differenziazione tra lesioni primarie uterine e cervicali, che possono essere gestite diversamente.

L’esame fisico è il singolo strumento più importante per la stadiazione del cancro cervicale. Se un esame aggressivo non è tollerato dalla paziente in ufficio o si sospetta un cancro avanzato ed è necessaria una cistoscopia o una proctoscopia, si raccomanda un esame in anestesia.

Quali terapie si dovrebbero iniziare immediatamente, cioè in modo emergente?

Sebbene si incoraggi una gestione rapida del cancro cervicale di nuova diagnosi, la terapia emergente è limitata alla gestione delle complicazioni come l’emorragia o l’ostruzione ureterale. Le donne che presentano un’emorragia secondaria a un tumore cervicale possono essere gestite con impacchi vaginali o l’applicazione di un agente emostatico topico come la soluzione di Monsel.

Se queste tecniche non riescono a controllare l’emorragia, l’embolizzazione tramite radiologia interventistica o la radioterapia esterna iperfrazionata (EBRT) (per esempio, da 1,5 a 1,8 Gy/frazione due volte al giorno per 2 o 3 giorni) sono tecniche più aggressive che sono occasionalmente necessarie. L’ostruzione ureterale dovrebbe essere gestita tramite stenting ureterale, se possibile, o nefrostomia percutanea se lo stenting non è possibile.

Quale dovrebbe essere la terapia definitiva iniziale per il cancro?

Le raccomandazioni di trattamento per il cancro cervicale si basano principalmente sullo stadio clinico e sulla valutazione del coinvolgimento linfonodale.

La chirurgia

La chirurgia è generalmente riservata alle donne con uno stadio di malattia inferiore e lesioni più piccole (1A, IB1 e IIA1 selezionate). Approcci minimamente invasivi, compresa la laparoscopia o la chirurgia robotica, sono sempre più utilizzati in questi casi.

Terapia radiante con chemioterapia concomitante (radiosensibilizzante)

La radioterapia è il trattamento preferito per le donne con malattia in stadio IB2-IVB. È anche un trattamento accettabile per le donne con malattia in stadio iniziale IA2-IB1 che sono candidati poveri alla chirurgia, anche se i dati che supportano il beneficio dell’aggiunta della chemioterapia radiosensibilizzante sono meno forti in questi tumori precoci che hanno alti tassi di guarigione con la sola radiazione.

La radioterapia può essere somministrata come brachiterapia intracavitaria, radioterapia a fascio esterno (EBRT), o entrambi. La EBRT è spesso combinata con la chemioterapia, generalmente il cisplatino a basso dosaggio settimanale (40 mg/m2). Con la brachiterapia intracavitaria, gli isotopi radioattivi sono introdotti direttamente nella cavità uterina e nei fornici vaginali con applicatori speciali (ad esempio, tandem intrauterino Fletcher-Suit e ovoidi vaginali). L’applicatore viene posizionato mentre la paziente è sotto anestesia e la radiazione viene applicata attraverso l’applicatore. Questo può essere fatto usando i metodi ad alta dose (HDR) o a bassa dose (LDR) e dipende dalle risorse disponibili.

Negli Stati Uniti la maggior parte dei centri di trattamento utilizza l’HDR in quanto può essere eseguito come paziente ambulatoriale e richiede meno di un’ora, al contrario dell’LDR in cui la sorgente di radiazioni rimane sul posto per 2-3 giorni, durante i quali il paziente rimane ricoverato in una stanza designata per la brachiterapia.

Per la malattia in stadio IA2 e superiore, i letti linfonodali pelvici sono spesso coperti nei campi di trattamento radiante. Se c’è preoccupazione per la malattia para-aortica, può essere aggiunta anche la EBRT para-aortica. Il campo di radiazione è generalmente progettato per coprire le aree linfonodali almeno una regione al di sopra del livello al di sopra di qualsiasi nodo sospetto o coinvolto.

Un tipico piano di radiazione può comportare dosi di EBRT di 4000-5000 cGy e dosi di brachiterapia di 4000-5000 cGy alle regioni centrali del tumore, con una dose totale di 8000-9000 cGy. La sequenza di EBRT e brachiterapia dipende dalla lesione e può cambiare a seconda della risposta iniziale alla terapia.

Chemotherapy

La chemioterapia sistemica è usata come trattamento primario per le donne con stadio IVB o malattia ricorrente. Più recentemente la chemioterapia sistemica, generalmente una doppietta con cisplatino (con gemcitabina, topotecan o paclitaxel) è usata per la malattia localizzata ad alto rischio (specialmente stadio III o superiore). Questo può essere somministrato prima o dopo la chemioradioterapia a seconda della situazione clinica.

Trattamento specifico per lo stadio

Stadio IA

I tumori microinvasivi (IA1) possono essere trattati con una isterectomia addominale o vaginale standard (“extrafasciale”) a meno che l’invasione dello spazio linfovascolare (LVSI) sia identificata sulla biopsia, o il tumore sia un adenocarcinoma. Nel caso di un adenocarcinoma, un’isterectomia radicale è raccomandata da molti, anche per la malattia IA1, anche se i dati osservazionali suggeriscono che questo potrebbe non essere necessario. L’ovariectomia non è indicata di routine a meno che non ci sia un adenocarcinoma, nel qual caso la rimozione delle ovaie dovrebbe essere considerata.

Le donne che desiderano la fertilità o che sono povere candidate alla chirurgia potrebbero essere trattate con la biopsia a cono (escissione chirurgica della zona di trasformazione cervicale) e un’attenta sorveglianza solo se i margini sono negativi.

Le donne con stadio IA2 o IA1 con LVSI dovrebbero essere gestite mediante isterectomia radicale con dissezione linfonodale pelvica bilaterale. La dissezione dei linfonodi para-aortici è indicata se il coinvolgimento dei linfonodi pelvici è noto o sospetto. Qualsiasi linfonodo para-aortico clinicamente o radiologicamente sospetto dovrebbe essere rimosso. Le ovaie possono essere lasciate al loro posto se non c’è sospetto di coinvolgimento o adenocarcinoma.

In alternativa, la radioterapia primaria (generalmente con chemioterapia) può essere usata nel caso di donne con tumori allo stadio IA che non sono candidate alla chirurgia.

Stadio IB-IIA

Le lesioni allo stadio IB1 e IIA1 selezionate possono essere gestite con la chirurgia se non si sospetta una malattia linfonodale. In questi casi, si può eseguire un’isterectomia radicale con dissezione linfonodale pelvica bilaterale. Alcuni ritengono che il caso dovrebbe iniziare con una valutazione dei linfonodi pelvici, e se i linfonodi sono positivi allora l’isterectomia non può essere eseguita e la paziente dovrebbe essere trattata con la chemioradioterapia primaria. La dissezione dei linfonodi para-aortici è indicata se il coinvolgimento dei linfonodi pelvici è noto o sospetto, anche se l’isterectomia viene abbandonata. Qualsiasi linfonodo para-aortico clinicamente o radiologicamente sospetto dovrebbe essere rimosso.

Le donne con malattia IB2-IVA che hanno un coinvolgimento linfonodale pelvico o para-aortico radiologicamente rilevato dovrebbero prendere in considerazione la dissezione linfonodale. Questa dissezione linfonodale può essere eseguita utilizzando la chirurgia mini-invasiva o la tecnica aperta, evitando l’ingresso nella cavità peritoneale in quest’ultima, se possibile, per ridurre al minimo le aderenze e le successive complicazioni da radiazione (extra-peritoneale). La dissezione linfonodale extra-peritoneale per la valutazione dei linfonodi primari è anche usata, specialmente quando la PET-CT non è disponibile.

I regimi di radioterapia per la malattia localmente avanzata includono la EBRT a dosi di 4000-6000 cGy, la chemioterapia concomitante con cisplatino o cisplatino-5FU, seguita dalla brachiterapia intracavitaria. I regimi comunemente usati includono:

• Cisplatino 40 mg/m2 settimanale con RT concomitante 5500-7500 cGy (più comune).

• Cisplatino 70 mg/m2 giorno 1, più 5-FU 1000 mg/m2/d giorni 1-4 ogni 3 settimane x 2 cicli con RT concomitante 4930 cGy, poi Cisplatino 70 mg/m2 giorno 1, più 5-FU 1000 mg/m2/d giorni 1-4 ogni 3 settimane x 2 cicli.

Dopo la chemioradioterapia per la malattia in stadio IB2-IIA ci sono alcune circostanze in cui una semplice isterectomia (“isterectomia di completamento”) può essere eseguita, in particolare per le donne i cui tumori iniziali erano grandi (>6cm) tumori IB2 o in alcuni casi in cui la risposta tumorale alla chemioradioterapia è incompleta o una dose completa di radiazione non è stata in grado di essere consegnata.

Preservazione della fertilità

La chirurgia di preservazione della fertilità è un’opzione per alcuni pazienti con tumori in stadio IA2-IB1. I tumori devono essere inferiori a 2 cm e avere un limitato coinvolgimento endocervicale. Si raccomanda un trattamento chirurgico con trachelectomia radicale (escissione cervicale che lascia l’utero) e dissezione linfonodale pelvica con o senza campionamento linfonodale para-aortico.

Radioterapia adiuvante

Dopo la chirurgia primaria per la malattia in stadio iniziale, la radioterapia adiuvante è raccomandata per i pazienti con fattori patologici chirurgici che li mettono ad un rischio elevato di recidiva. Questi fattori includono:

• tumori grandi e/o profondamente invasivi.

• margini positivi.

• coinvolgimento parametrico o linfonodale.

In questi casi il trattamento adiuvante consiste più comunemente in radiazioni esterne con chemioterapia radiosensibilizzante come descritto sopra. La brachiterapia della cuffia vaginale è usata raramente in questi casi.

Stadio IIB a IVA (“malattia localmente avanzata”)

In generale, le pazienti con cancro cervicale in stadio IIB a IVA sono considerate avere una malattia localmente avanzata, e non sono candidate alla resezione chirurgica iniziale a causa del volume del tumore e/o della rottura dei piani chirurgici appropriati. Molti medici includono in questo gruppo anche pazienti con casi di stadio IB2 o IIA2, dove i tumori hanno un diametro clinico maggiore che supera i 4 cm.

Lo standard di cura per questi pazienti con malattia localmente avanzata è la chemioradioterapia come descritto sopra, compresa la EBRT e la brachiterapia. La chemioterapia sistemica (generalmente una doppietta a base di platino come descritto di seguito) che segue (o in alcuni casi precede) la chemioradioterapia viene sempre più utilizzata in questa popolazione di pazienti e il suo ruolo viene valutato in numerosi studi clinici in corso.

Malattia allo stadio IVB o ricorrente

La chemioterapia viene utilizzata per la palliazione della malattia avanzata o ricorrente non trattabile con chirurgia o radioterapia. I regimi comunemente usati sono elencati di seguito:

1. Chemioterapia di prima linea (favorita per il trattamento primario)

• Cisplatino 50 mg/m2 più paclitaxel 135-175 mg/m2 più bevacizumab 15 mg/kg al giorno 1 ogni 3 settimane fino a progressione o tossicità inaccettabile (mediana di 6 cicli)

• Cisplatino 50 mg/m2 più paclitaxel 135 mg/m2 ogni 3 settimane x fino a 6 cicli.

• Paclitaxel 175 mg/m2 il giorno 1 più topotecan 0.75 mg/m2/d giorni 1-3 più bevacizumab 15 mg/kg al giorno 1 dato ogni 3 settimane fino a progressione o tossicità inaccettabile (mediana di 6 cicli)

• Cisplatino 50 mg/m2 giorno 1 più topotecan 0.75 mg/m2/d giorni 1-3 ogni 3 settimane x fino a 6 cicli.

• Cisplatino 50 mg/m2 giorno 1 più vinorelbina 30 mg/m2 giorno 1 e 8 ogni 3 settimane x fino a 6 cicli.

• Cisplatino 50 mg/m2 giorno 1 più gemcitabina 1000 mg/m2 giorno 1 e 8 ogni 3 settimane x fino a 6 cicli.

2.

• Cisplatino 50 mg/m2 ogni 3 settimane.

3. Terapia di seconda linea.

• Topotecan 1.5 mg/m2/d giorni 1-5 ogni 3-4 settimane.

• Paclitaxel 110-200 mg/m2 ogni 3 settimane.

• Vinorelbina 30 mg/m2 giorni 1 e 8 ogni 3 settimane.

• Bevacizumab 15 mg/kg ogni 14 giorni.

Carboplatino e paclitaxel legato all’albumina in nanoparticelle (Nab) (Abraxane) stanno emergendo come agenti con attività promettente in questa popolazione e potrebbero avere un ruolo più centrale in futuro. L’anticorpo monoclonale umanizzato anti-VEGF bevacizumab ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza complessiva quando aggiunto alla chemioterapia di combinazione costituita da paclitaxel con cisplatino o topotecan, ed è stato incorporato nella chemioterapia di prima linea standard per la malattia ricorrente o metastatica.

Radioterapia

In questo gruppo di pazienti, la radioterapia è generalmente riservata alle donne con recidive pelviche isolate. Se non è stata irradiata in precedenza, la recidiva pelvica è tipicamente trattata con la chemioradioterapia come descritto sopra, spesso includendo la brachiterapia vaginale. La radioterapia in altre sedi di recidiva è considerata caso per caso ed è generalmente riservata alle recidive in una sola sede. La chemioterapia sistemica che utilizza uno dei regimi sopra descritti viene generalmente aggiunta in queste situazioni dopo la radiazione.

Chirurgia

La chirurgia per la malattia ricorrente può essere curativa in casi altamente selezionati. L’escissione pelvica radicale, compresa la rimozione della vagina, del retto e della vescica (exenterazione pelvica) con la ricostruzione associata può essere considerata per le donne con recidiva pelvica isolata quando la radiazione è stata usata in precedenza. Anche l’escissione di recidive isolate, come le metastasi polmonari solitarie, può essere associata a lunghi intervalli liberi da malattia o più raramente alla guarigione.

Cosa si deve dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

La radioterapia e la chirurgia danno tassi di guarigione comparabili dell’80-90% per i pazienti con malattia in stadio iniziale. La radioterapia più la chemioterapia concomitante, che è il trattamento di scelta per i pazienti con malattia localmente avanzata, è curativa in oltre il 70% dei pazienti con malattia in stadio FIGO II e in circa il 50% dei pazienti con malattia in stadio FIGO III.

I fattori prognostici associati riconosciuti sono lo stadio, le dimensioni del tumore, le metastasi linfonodali e il livello di emoglobina. La presenza di linfonodi para-aortici è il fattore prognostico negativo più significativo.

Sopravvivenza a 5 anni specifica per lo stadio:

• IA1 >98%

• IA2 > 95%

• IB1/limited IIA1 ~90%

• IB2/larger IIA1/ IIA2 80-85%

• IIB 70-75%

• III ~50%

• IVA 15-25%

• IVB ~0%

Come se gli scenari.

In questo caso la gestione si basa sulla migliore valutazione dello stadio della malattia, in base ai risultati patologici, allo stato dei margini chirurgici e all’imaging per valutare la malattia metastatica. Le donne con stadio IA1, senza LVSI e con margini negativi possono essere gestite con la sorveglianza. Le donne con uno stadio di malattia IA2 o superiore, con margini negativi e imaging negativo possono essere gestite con la chirurgia o la radioterapia (con o senza chemioterapia). La chirurgia includerebbe una trachelectomia radicale (rimozione della cervice senza l’utero) e una dissezione linfonodale pelvica bilaterale. La dissezione dei linfonodi para-aortici è indicata se il coinvolgimento dei linfonodi pelvici o para-aortici è noto o sospettato.

Se il cancro cervicale viene diagnosticato quando la paziente è incinta la situazione diventa più difficile. Le donne devono decidere se desiderano ritardare il trattamento fino alla maturità del feto o essere trattate immediatamente.

Le donne che sono trattate prima delle 20 settimane sono generalmente trattate con un’isterectomia radicale e una dissezione linfonodale con il feto in situ, a meno che la malattia avanzata sia presente e precluda la chirurgia. Le donne trattate dopo le 20 settimane possono generalmente aspettare fino a quando la maturità polmonare fetale è documentata e poi procedere con un’isterectomia radicale cesarea a meno che non sia presente una malattia in stadio avanzato. Le donne dovrebbero evitare il parto vaginale a meno che la malattia sia limitata allo stadio IA1. La radioterapia è assolutamente controindicata durante la gravidanza.

Sorveglianza e terapia/gestione delle recidive.

La sorveglianza consiste in esami di follow-up ogni 3-6 mesi per 2 anni, poi ogni 6 mesi per altri 3-5 anni. Mentre il pap test era tradizionalmente raccomandato come parte della sorveglianza, questo è stato recentemente messo in discussione in quanto la maggior parte delle recidive sono rilevate clinicamente. I pazienti con malattia ad uno stadio più alto o con un coinvolgimento linfonodale noto possono essere seguiti con un imaging periodico che include la radiografia del torace e la TAC. La malattia pelvica ricorrente si osserva in circa due terzi dei pazienti che recidivano dopo il trattamento. Mentre le metastasi ematogene sono raramente rilevabili alla diagnosi, le metastasi a distanza sono una caratteristica comune della ricaduta della malattia.

La gestione della malattia ricorrente è descritta nella sezione del trattamento sopra. Le donne con malattia ricorrente isolata a livello centrale possono essere candidate al trattamento chirurgico. La chirurgia in questi casi consiste in una resezione radicale con ampi margini con una exenterazione pelvica. Questa procedura comporta la rimozione in blocco di vescica, vagina, retto e ano con la costruzione di stomie. Per i pazienti adeguatamente selezionati questa procedura può risultare in una cura a lungo termine per oltre la metà dei pazienti.

Le migliori candidate per questa procedura sono donne con recidiva pelvica centrale senza evidenza di malattia al di fuori della pelvi. Le pazienti devono essere abbastanza sane da tollerare una lunga e rischiosa procedura chirurgica e psicologicamente in grado di affrontare la cura della stomia e la deturpazione associata a questa procedura. Le donne che hanno un intervallo più lungo tra la terapia primaria e la recidiva hanno più probabilità di avere una malattia ricorrente isolata.

Patofisiologia

Il cancro cervicale si sviluppa generalmente in seguito alla progressione delle lesioni pre-invasive nella cervice che generalmente impiegano molti anni per progredire verso il cancro invasivo. L’età media delle donne con displasia è di 16 anni più giovane di quella delle donne con cancro invasivo. Le lesioni pre-invasive della cervice generalmente seguono l’infezione da HPV e la maggior parte di queste lesioni precoci regrediscono spontaneamente e l’infezione da HPV scompare. Tuttavia, in una minoranza di pazienti, può verificarsi un’infezione persistente da HPV e la displasia cervicale può persistere e progredire.

Il DNA dell’HPV viene rilevato in quasi tutti i tumori cervicali di istologia sia squamosa che adenocarcinoma. Mentre ci sono centinaia di ceppi HPV, HPV-16 e HPV-18 sono stati più comunemente associati al carcinoma a cellule squamose e all’adenocarcinoma, rispettivamente. La carcinogenesi dell’HPV è mediata dai suoi oncogeni E6 ed E7. E6 porta alla degradazione di p53 che è un regolatore chiave della crescita cellulare, e la sua perdita è implicata in molti tumori maligni umani. La proteina E7 si lega a, e inattiva funzionalmente, il prodotto genico del gene soppressore del retinoblastoma (rb). Questo legame provoca il rilascio incontrollato di fattori di trascrizione attivi (E2F) e una progressione sregolata attraverso il ciclo cellulare.

L’istologia del cancro cervicale è 80-90% squamosa; tuttavia, l’incidenza dell’adenocarcinoma sembra aumentare nei paesi sviluppati. Questo può essere legato alla diminuita capacità del pap test di rilevare gli adenocarcinomi e le lesioni cervicali superiori. Il carcinoma a cellule chiare, una rara forma di adenocarcinoma cervicale, è stato chiaramente collegato all’esposizione prenatale al dietilstilbestrolo (DES), un farmaco che veniva usato per prevenire gli aborti negli anni ’40 e ’50. I tumori a piccole cellule sono rari e hanno caratteristiche istologiche che ricordano le neoplasie neuroendocrine a piccole cellule del polmone, e tendono ad avere un decorso clinico particolarmente aggressivo.