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Struttura chimica dell’Alprazolam Alprazolam
8-cloro-1-metil-6-fenil-4H- triazolobenzodiazepina Nome IUPAC
Numero CAS 28981-97-7	codice ATC N05BA12
PubChem 2118	DrugBank APRD00280
Formula chimica	{{{formula_chimica}}}
Peso molecolare	308.765
Biodisponibilità	80-90%
Metabolismo	epatico
Eliminazione emivita	6-12 ore
Escrezione	Renale
Categoria di gravidanza	{{{categoria di gravidanza}}}
Stato legale	{{{stato legale}}}
Vie di somministrazione	Orale

Alprazolam, conosciuto anche con i nomi commerciali Xanax e Niravam, è un farmaco a breve durata d’azione della classe delle benzodiazepine usato per trattare gravi disturbi d’ansia e come trattamento aggiuntivo per l’ansia associata alla depressione.

Alprazolam è stato sintetizzato da Upjohn (ora parte di Pfizer) ed è commercializzato con vari nomi commerciali. Il suo brevetto (#3,987,052) è stato depositato il 29 ottobre 1969, concesso il 19 ottobre 1976 e scaduto nel settembre 1993.

Farmacologia

Alprazolam è una triazolobenzodiazepina, cioè una benzodiazepina con un anello di triazolo collegato alla sua struttura. Le benzodiazepine producono una varietà di effetti modulando il sottotipo GABAA del recettore GABA, il recettore inibitorio più prolifico nel cervello. Il recettore GABAA è composto da 5 subunità su 19 possibili, e i recettori GABAA composti da diverse combinazioni di subunità hanno diverse proprietà, diverse posizioni all’interno del cervello e, soprattutto, diverse attività nei confronti delle benzodiazepine.

Per essere sensibili all’azione delle benzodiazepine, i recettori GABAA devono contenere una subunità α e una subunità γ, dove si lega la benzodiazepina. Una volta legata, la benzodiazepina blocca il recettore GABAA in una conformazione in cui il neurotrasmettitore GABA ha un’affinità molto maggiore per il recettore GABAA, aumentando la frequenza di apertura del canale ionico del cloruro associato e iperpolarizzando la membrana. Questo potenzia l’effetto inibitorio del GABA disponibile portando a effetti sedativi e ansiolitici. Come menzionato, diverse benzodiazepine possono avere diverse affinità per i recettori GABAA costituiti da diverse collezioni di subunità. Per esempio, le benzodiazepine con alta attività al α1 sono associate alla sedazione mentre quelle con maggiore affinità per i recettori GABAA contenenti subunità α2 e/o α3 hanno una maggiore attività ansiolitica.

Il sito di legame per le benzodiazepine è distinto dal sito di legame per i barbiturici e il GABA sul recettore GABA.

C’è qualche evidenza per il trattamento antidepressivo della depressione maggiore in contesti ambulatoriali, l’evidenza per i pazienti ricoverati è carente; altre benzodiazepine non sono note per avere attività antidepressiva.

Farmacocinetica

Alprazolam è prontamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 1-2 ore. La maggior parte del farmaco è legata alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina del siero. Alprazolam è idrossilato nel fegato a α-idrossialprazolam, che è anche farmacologicamente attivo. Questo e altri metaboliti sono poi escreti nelle urine come glucuronidi. Parte del farmaco è anche escreto in forma invariata.

Indicazioni

I principali usi medici per alprazolam includono:

• Alprazolam è autorizzato dalla FDA per il trattamento a breve termine (fino a 8 settimane) del disturbo di panico, con o senza agorafobia. Alprazolam è molto efficace nel prevenire l’ansia da moderata a grave, tremore essenziale, attacchi di panico e altri tipi di comportamenti convulsivi. I medici che scelgono di prescrivere alprazolam per più di 8 settimane devono essere consapevoli che l’efficacia continua non è stata sistematicamente dimostrata oltre le 8 settimane di utilizzo, poiché la tolleranza agli effetti di alprazolam può verificarsi dopo 8 settimane
• Alprazolam è raccomandato per il trattamento a breve termine (2 – 4 settimane) di ansia acuta grave. Alprazolam non dovrebbe generalmente essere usato per periodi più lunghi perché il corpo diventa rapidamente tollerante agli effetti della droga con il rischio di sintomi di astinenza quando si interrompe il farmaco

Disponibilità

Xanax è la marca principale e più comunemente conosciuta di alprazolam. C’è una grande varietà di marchi generici per Alprazolam in uso in tutto il mondo. Nei paesi di lingua inglese alprazolam è venduto con i seguenti nomi di marca: Alprax, Alprox, Alzam, Anxirid, Apo-Alpraz, Azor, Calmax, Gerax, Kalma, Novo-Alprazol, Nu-Alpraz, Xanax, Xanor, Zopax.

Disponibilità

Alprazolam è generalmente venduto in forma generica negli Stati Uniti. È anche venduto sotto molti altri nomi di marca, a seconda del paese:

• Xanax® – Stati Uniti, Australia, Regno Unito, Turchia, Portogallo, Irlanda, Grecia
• Xanax XR® – (una formulazione a rilascio prolungato) Stati Uniti
• Niravam® – (formulario che si scioglie sulla lingua) Stati Uniti
• Apo-Alpraz® – Canada (prodotto anche da altre aziende con nomi diversi)
• Xanor® – Finlandia, Filippine, Sud Africa, Svezia, Norvegia
• Kalma® – Australia, Nuova Zelanda
• Ralozam® – Australia, Nuova Zelanda
• Zamhexal® – Australia
• Alplax® – Argentina
• Alviz® – Indonesia
• Alzolam® – India, Malaysia
• Alprax® – India
• Tranax® – India
• Restyl® – Bahrain, Cipro, Egitto, Iran, Iraq, Giordania, Kuwait, Libano, Libia, Oman, Qatar, Repubblica dello Yemen, Arabia Saudita, Siria, Emirati Arabi Uniti
• Tranquinal® – Ecuador, Perù
• Trankimazin® – Spagna
• Tafil® – Costa Rica, Danimarca, El Salvador, Germania, Guatemala, Honduras, Messico, Nicaragua, Panama, Venezuela
• Tafil AP® – (una formulazione a rilascio prolungato) Messico
• Constan® – Giappone
• Solanax® – Giappone
• Zolarem® – Bahrain, Benin, Burkina-Faso, Cipro, Egitto, Etiopia, Gambia, Ghana, Guinea, Iran, Iraq, Israele, Costa d’Avorio, Giordania, Kenya, Kuwait, Libano, Liberia, Libia, Malawi, Mali, Mauritania, Mauritius, Marocco, Niger, Nigeria, Oman, Qatar, Repubblica dello Yemen, Arabia Saudita, Senegal, Seychelles, Sierra-Leone, Sud Africa, Sudan, Siria, Tanzania, Tunisia, Uganda, Emirati Arabi Uniti, Zambia, Zimbabwe
• Zoldac® – Benin, Burkina-Faso, Etiopia, Gambia, Ghana, Guinea, India, Costa d’Avorio, Kenya, Liberia, Malawi, Mali, Mauritania, Mauritius, Marocco, Niger, Nigeria, Senegal, Seychelles, Sierra-Leone, Sudafrica, Sudan, Tanzania, Tunisia, Uganda, Zambia, Zimbabwe
• Calmax® – Irlanda

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali di alprazolam possono verificarsi nei pazienti e sono più probabili quanto maggiore è il dosaggio assunto. Se i segni di una reazione allergica si verificano come orticaria, difficoltà di respirazione, gonfiore del viso, labbra, lingua o gola si verificano attenzione medica deve essere cercato immediatamente. L’attenzione medica deve anche essere cercata immediatamente se appaiono segni di ittero come ingiallimento della pelle o degli occhi. Altri effetti collaterali che possono verificarsi sono i seguenti:

• sonnolenza
• decremento delle inibizioni, nessuna paura del pericolo (aumento del comportamento di assunzione del rischio)
• umore depresso con pensieri di suicidio o autolesionismo
• allucinazioni, agitazione e ostilità
• iperattività
• sensazione di vertigini, capogiri o svenimenti
• urinazioni minori del solito o assenti
• capogiri, affaticamento, dolori articolari e debolezza insolita (sintomi simili all’influenza)
• problemi di linguaggio, di memoria (amnesia) e di concentrazione
• cambiamenti nell’appetito (inclusi cambiamenti di peso)
• visione offuscata, instabilità e goffaggine (compromissione della coordinazione e dell’equilibrio)
• costipazione, diarrea, nausea e vomito
• riduzione del desiderio sessuale
• bocca secca o aumento della salivazione
• nervosismo, irrequietezza, insonnia e sudorazione
• pressione nel petto o battito cardiaco rapido
• infiammazione della pelle
• contrazione muscolare, tremore e sequestro (convulsioni)

Effetti collaterali diversi da quelli qui elencati possono anche verificarsi. Parlate con il vostro medico di qualsiasi effetto collaterale che sembra insolito o che è particolarmente fastidioso.

Dipendenza fisica e ritiroC’è ora un consenso generale tra gli psichiatri che alprazolam e altre benzodiazepine possono causare sintomi di ritiro dopo il trattamento a lungo termine e dovrebbe essere fatto lentamente per un periodo di mesi (o anche fino a un anno) per evitare gravi sintomi di ritiro come agitazione, attacchi di panico, ansia di rimbalzo, crampi muscolari e convulsioni. Alcuni pazienti possono beneficiare di una sostituzione con diazepam o clonazepam in quanto questi farmaci rimangono in circolo più a lungo e quindi hanno meno potenziale di abuso e dipendenza.

I pazienti che assumono un regime di dosaggio superiore a 4 mg al giorno hanno un maggiore potenziale di dipendenza. Questo farmaco può causare sintomi di astinenza, che in alcuni casi sono stati conosciuti per causare convulsioni. L’interruzione di questo farmaco può anche causare una reazione chiamata ansia di rimbalzo. Altri effetti di astinenza segnalati dalla sospensione della terapia con alprazolam includono ideazione omicida, reazioni di rabbia, iperallergia, aumento degli incubi e pensieri intrusivi.

Quando un paziente interrompe l’uso, può sperimentare i sintomi che aveva prima di prendere il farmaco. I sintomi possono anche essere accompagnati da altre reazioni, compresi i cambiamenti di umore, ansia o sonno. L’ansia di rimbalzo è di solito un risultato dell’interruzione brusca di questo farmaco; i pazienti che smettono di prendere sono meno propensi a sperimentare questi sintomi.

La dipendenza fisica è il principale fattore limitante contro l’uso a lungo termine di alprazolam e altre benzodiazepine.

I fattori che determinano la gravità della sindrome da astinenza da benzodiazepine sperimentata durante la riduzione della dose di alprazolam includono:

• dosaggio
• lunghezza d’uso
• frequenza del dosaggio
• metodo di sospensione
• caratteristiche personali dell’individuo
• uso precedente di farmaci cross-dipendenti/cross-tolleranti (alcol o altri sedativi ipnotici)
• uso attuale di farmaci cross-dipendenti/cross-tolleranti (alcol o altri uso di benzodiazepine ad alta potenza a breve durata d’azione, ad esempio alprazolam o lorazepam

Alprazolam ha una storia eccezionale, in quanto subito dopo la sua introduzione sono stati pubblicati nella letteratura medica numerosi casi di gravi sintomi da astinenza correlati a casi di psicosi da astinenza, convulsioni e intensa ansia di rimbalzo alla sospensione dell’alprazolam. Negli Stati Uniti un sondaggio tra i medici ha mostrato che l’84% dei medici ha riferito che l’alprazolam è estremamente problematico in termini di gravità e natura prolungata della sindrome di astinenza da benzodiazepine dopo la sospensione. Le benzodiazepine diazepam (Valium) e oxazepam sono stati trovati per produrre meno gravi sintomi di astinenza di alprazolam (Xanax) o lorazepam (Ativan).

Alprazolam non dovrebbe mai essere bruscamente interrotto se prendere regolarmente per un certo periodo di tempo come gravi sintomi di ritiro può verificarsi. Nella letteratura medica è stata riportata una grave psicosi da una brusca sospensione di alprazolam e la morte si è verificata da convulsioni legate all’astinenza dopo la riduzione graduale della dose, il che suggerisce che alprazolam quando viene interrotto dovrebbe essere fatto molto lentamente per un periodo prolungato di tempo per evitare gravi sintomi di astinenza.

Controindicazioni

L’uso di alprazolam deve essere evitato negli individui con le seguenti condizioni:

• Miastenia gravis
• Glaucoma acuto ad angolo stretto
• Carenze epatiche gravi (es. epatite e cirrosi)
• apnea notturna grave
• depressione respiratoria
• debolezza respiratoria neuromuscolare marcata inclusa miastenia gravis instabile
• insufficienza polmonare acuta
• sindrome da apnea del sonno
• psicosi cronica
• non dovrebbe essere usato da solo nella depressione o nell’ansia con depressione
• Ipersensibilità o allergia all’alprazolam o ad altri farmaci della classe delle benzodiazepine
• Disturbo borderline di personalità (può indurre suicidalità e discontrollo)

Gravidanza

Le donne che sono incinte o stanno pianificando una gravidanza dovrebbero evitare alprazolam.

Teratogenicità

Effetti teratogeni: Gravidanza categoria D.

Effetti non teratogeni

Effetti non teratogeni: Si deve considerare che il bambino nato da una madre che sta ricevendo benzodiazepine può essere a rischio di sviluppare sintomi di astinenza dal farmaco durante il periodo postnatale. Inoltre, flaccidità neonatale e problemi respiratori sono stati segnalati in bambini nati da madri che hanno ricevuto benzodiazepine.

Lavoro e consegna

Alprazolam non ha un uso stabilito nel lavoro o nel parto.

Madri che allattano/Neonatale

Benzodiazepine, compreso alprazolam sono noti per essere escreti nel latte umano. La somministrazione cronica di diazepam alle madri che allattano è stata segnalata per causare i loro bambini a diventare letargico e perdere peso. Come regola generale, l’allattamento non dovrebbe essere intrapreso da madri che usano alprazolam.

I bambini di madri che assumono alprazolam sono considerati a rischio di sintomi di astinenza durante il periodo postnatale. Alcuni bambini nati in queste condizioni sono stati segnalati per avere flaccidità neonatale e problemi respiratori. Allo stesso modo, le madri che allattano dovrebbero evitare alprazolam a causa del fatto che le benzodiazepine sono note per essere passate nel latte materno. Questo può causare i bambini a diventare letargico e perdere peso.

Uso geriatrico

Gli individui anziani devono essere cauti nell’uso di alprazolam a causa della possibilità di una maggiore sensibilità agli effetti collaterali, soprattutto perdita di coordinamento e sonnolenza.

Interazioni alimentari e farmacologiche

Mangiare pompelmi o bere succo di pompelmo mentre si usa alprazolam aumenta le concentrazioni nel sangue inibendo il metabolismo intestinale.

In effetti, qualsiasi farmaco che inibisce il CYP3A4, per il quale alprazolam è un substrato, aumenterà le concentrazioni sieriche di alprazolam significativamente se somministrato prima o contemporaneamente. Tagamet (cimetidina) è un antiacido bloccante H2 ampiamente usato che inibisce numerosi enzimi del citocromo P450.

Uso ricreativo

Alprazolam, come tutte le benzodiazepine, ha il potenziale di abuso. Anche se non è prodotto illegalmente, è spesso dirottato verso il mercato nero. Lo stato di rilassamento, ansiolisi e disinibizione indotto dalle benzodiazepine è la ragione principale del loro uso illecito.

L’iniezione impropria di alprazolam è considerata particolarmente pericolosa dai professionisti medici a causa del fatto che, quando viene schiacciato in acqua non si dissolve completamente (40µg/ml di H2O a pH 7, e 12 mg/mL a pH 1,2 per 1mg di alprazolam,) causando potenzialmente gravi danni alle arterie se non viene filtrato correttamente. Mentre è in qualche modo solubile nell’alcool, la combinazione dei due, in particolare se iniettata, ha il potenziale di causare un’overdose seria e potenzialmente fatale. L’Alprazolam può anche essere insufflato; test clinici dissipano la voce di una minore attività tramite insufflazione.

Alprazolam è talvolta usato con altre droghe ricreative per alleviare il panico o l’angoscia delle reazioni disforiche agli psichedelici come l’LSD e anche per promuovere il sonno nel periodo “come-down” dopo l’uso di droghe ricreative con proprietà stimolanti o insonni (come LSD, cocaina, anfetamine, DXM, e MDMA insieme alle anfetamine correlate). È anche spesso usato insieme alla marijuana o all’eroina per potenziarne l’effetto rilassante.

Pazienti ad alto rischio di abuso e dipendenza

A un rischio particolarmente alto di abuso e dipendenza sono:

• Pazienti con una storia di abuso e/o dipendenza da alcool o droghe
• Pazienti emotivamente instabili
• Pazienti con gravi disturbi della personalità
• Pazienti con dolore cronico o altri disturbi fisici

I pazienti del suddetto gruppo devono essere monitorati molto attentamente durante la terapia per segni di abuso e sviluppo di dipendenza. Interrompere la terapia se si nota uno di questi segni. La terapia a lungo termine in questi pazienti non è raccomandata.

Stato legale

Negli Stati Uniti, alprazolam è un farmaco da prescrizione ed è assegnato alla Schedule IV del Controlled Substances Act dalla Drug Enforcement Administration. Secondo il sistema di classificazione dell’abuso di droghe del Regno Unito, le benzodiazepine sono farmaci di classe C. A livello internazionale, l’alprazolam è incluso nella Convenzione delle Nazioni Unite sulle sostanze psicotrope come Schedule IV.

Vedi anche

• Sedativi
• Minor tranquillanti

• Rx-List.com – Alprazolam
• Inchem.org – Alprazolam

Benzodiazepine (N05BA, N05CD)

1,4-Benzodiazepine

1,5-Benzodiazepine

Arfendazam – Clobazam – Lofendazam – Triflubazam

2,3-Benzodiazepine

Girisopam – GYKI-52466 – GYKI-52895 – Nerisopam – Tofisopam

Triazolobenzodiazepine

Imidazobenzodiazepine

Oxazolobenzodiazepine

Tienodiazepine

Brotizolam – Ciclotizolam – Clothiazepam – Etizolam

Piridodiazepine

Zapizolam – Lopirazepam

Pirazolodiazepine

Ripazepam – Zolazepam – Zomebazam

Pirrolodiazepine

Premazepam

Benzodiazepine Prodrugs

Avizafone – Rilmazafone

Altri

Bentazepam – Devazepide – Ketazolam – Razobazam – Tifluadom

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