Klinikai megjelenés és diagnózis

A X-hez kötött súlyos kombinált immunhiány (SCIDX-1) az SCID leggyakoribb formája, amely a bejelentett esetek 45%-át teszi ki (McWilliams et al., 2015). Az újszülöttkori szűrővizsgálatok eredményein alapuló SCID előfordulási becslések közelmúltbeli felülvizsgálatával (Kwan et al., 2014) a SCIDX-1 előfordulása ∼1:60 000 férfi születésnél várható.

A SCIDX-1 betegek jellemzően az élet első néhány hónapjában jelentkeznek a fent leírt fenotípussal, a súlyos fertőzésekre való fogékonysággal és a gyengélkedés elmaradásával. A laboratóriumi vizsgálatok általában mélyreható T-sejt- és NK (természetes ölő) sejt-limfopéniát mutatnak, a B-sejtek megőrzése mellett, bár az immunglobulin-termelés súlyosan csökkent, ha nem is hiányzik. Az érett T-sejtek nemcsak a perifériás vérből hiányoznak, hanem a perifériás nyirokszövetekből is gyakorlatilag hiányoznak. A tímuszból hiányzik a kortikomedulláris differenciálódás, a limfoid prekurzorok ritkák, és a Hassall-testek nincsenek jelen. Ezek a leletek a T-sejtek differenciálódásának korai blokkjára utalnak.

Míg a SCIDX-1 könnyen felismerhető a tipikus klinikai jellemzők jelenlétében, számos atipikus klinikai és/vagy laboratóriumi megjelenésű esetet is leírtak, amelyek vagy enyhébb jellemzőket és/vagy késleltetett klinikai kezdetet tartalmaznak a T-sejtek számának és funkciójának progresszív csökkenésével (Brooks et al., 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015), és/vagy a T- és/vagy NK-sejtek szokatlan számának jelenlétével (Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014). Emellett leírták a SCIDX-1 Omenn-szindrómát utánzó klinikai megjelenését is (Shibata és mtsai., 2007; Wada és mtsai., 2008; Gruber és mtsai., 2009). Végül, az anyai T-sejt-beültetés magas T-sejtszámot eredményezhet, ami megzavarhatja és késleltetheti a SCIDX-1 diagnózisát.

Amint elnevezése is jelzi, a SCID ezen formája öröklődő X-kapcsolódó tulajdonság. A SCIDX-1 alapját képező gént eredetileg az X-kromoszóma hosszú karján (Xq13) térképezték fel az 1980-as évek közepén (de Saint Basile és mtsai., 1987; Puck és mtsai., 1993a). A citokinreceptorok közös gamma-láncát kódoló gén (IL2RG (interleukin-2 receptor gamma)) klónozását és ugyanezen a lókuszon történő lokalizációját követően felismerték, hogy a SCIDX-1 betegek olyan mutációkat hordoznak, amelyek az IL2RG géntermék expresszióját befolyásolják, a közös gamma-lánc (γc, más néven CD132), az interleukin (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 és IL-21 citokinreceptorainak kritikus összetevője (Kovanen és Leonard, 2004). Az IL2RG-t ezért azonosították, mint azt a gént, amely mutáció esetén SCIDX-1-et okoz (Takeshita és mtsai., 1992; Noguchi és mtsai., 1993; Puck és mtsai., 1993b). Az IL2RG gén 4,5 kb genomiális DNS-t foglal magában, és nyolc exonba szerveződik, amelyek egy 1124 nukleotidból álló cDNS-t (komplementer dezoxiribonukleinsav) kódolnak. A γc fehérje a citokin receptor család tagja, és a limfoid, myeloid sejtek és vérképző progenitor sejtek felszínén expresszálódik (Leonard, 1994; Orlic és mtsai., 1995). A molekula extracelluláris részét az 1-5. exonok kódolják, és a géncsaládban konzervált ciszteinek és az ismétlődő triptofán, szerin (WSXWS) motívumot hordozza. A 6. exon nagy része a transzmembrán részt kódolja, a 7-8. exonok pedig az intracelluláris domént kódolják, amely a Janus kináz család 3-as tagjával (JAK3) társul (Russell és mtsai., 1994; Miyazaki és mtsai., 1994). Az érintett betegekből izolált mutációk az egész IL2RG szekvenciában megtalálhatók, különösen a 3-5. exonban koncentrálódnak. Az érintett betegeknél leggyakrabban miszensz mutációkat találnak, majd a nonszensz változatok és az inszerciók/deléciók következnek (Puck és mtsai., 1996). A γc expresszióját és funkcióját megszüntető mutációk valószínűleg az érintett betegek tipikus SCID fenotípusát eredményezik. Másrészt a SCIDX-1 atipikus klinikai megjelenését írták le olyan betegeknél, akik az IL2RG splice-site vagy missense mutációit hordozzák, ami az IL-2 iránti konzervált kötődési affinitással rendelkező γc fehérje kisebb mennyiségű kifejeződését eredményezi, vagy olyan γc génmutációkat, amelyek csökkentik a JAK3-mal való kölcsönhatást, és így károsítják a T-sejtek aktivációját (DiSanto és mtsi., 1994; Russell és mtsi., 1994; Schmalstieg és mtsi., 1995). Végül az IL2RG egyes miszense-mutációi normális mennyiségű γc fehérje kifejeződését eredményezhetik csökkent IL-2 (vagy IL-7) kötődéssel (Sharfe és mtsai., 1997; Kumaki és mtsai., 1999).

A betegség patofiziológiáját a γc-nek több fontos citokin jelátviteli útvonalban betöltött kritikus szerepe határozza meg (1. ábra). A γc az IL-2Rα és IL-2Rβ alegységekkel együtt alkotja az IL-2 celluláris receptorát, és a JAK3 aktiválásán keresztül nélkülözhetetlen annak jelátviteléhez (Leonard és mtsai., 1994). Ezen kívül a γc az IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 és IL-21 receptorainak is tagja és közvetíti az IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 és IL-21 jelátvitelét (Kovanen és Leonard, 2004). Az SCIDX-1 fenotípusa tehát mind a hat citokin/receptor rendszer összetett hibájának eredménye. Az IL-7 jelátvitel hiánya elfogadott a T-sejtek differenciálódási hibájának fő okaként. Egérvizsgálatok kimutatták, hogy az IL-7 jelátvitel kritikus fontosságú a limfociták fejlődésében (Peschon és mtsai., 1994; von Freeden-Jeffry és mtsai., 1995; Puel és mtsai., 1998), és a SCIDX-1 betegeknél a funkciójának hiánya a korai T-sejt progenitorok hibás proliferációját és túlélését eredményezi a thymusban, ami T-sejtes lymphopeniához vezet. A B-sejtek hibás működése SCIDX-1-ben az IL-4 és IL-21 receptorokon keresztül történő kóros jelátvitelre vezethető vissza, amelyek elsődleges szerepet játszanak a B-limfociták differenciálódásának és immunglobulin-termelésének szabályozásában (Nelms és mtsi., 1999; Ozaki és mtsi., 2002; Recher és mtsi., 2011). Másrészt valószínűleg a hibás IL-15 jelátvitel az oka a SCIDX-1-ben megfigyelt NK-sejthiánynak, mivel az IL-15 (őssejtfaktorral kombinálva) szerepet játszik a CD34+ vérképzőszervi progenitorokból történő CD56+ NK-sejtgeneráció indukciójában (Mrozek és mtsai., 1996).

1. ábra. Az elváltozott kombinált immunhiányos (SCID) T-B+-ban érintett biokémiai útvonalak sematikus ábrázolása. A γc és a Janus kináz család 3. tagjának (JAK3) szerepe az interleukin (IL)-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15 és IL-21 receptorok jelátvitelében jelezve. Az IL-7Rα láncnak az IL-7 receptoron keresztül történő IL-7 jelátvitelben betöltött szerepét is bemutatjuk. A jelátvivő és transzkripciós aktivátor (STAT) molekulákon a “P” maradék hozzáadása jelzi az interleukin kötődését és a receptor aktiválását követő foszforilációjukat.

A klinikai kórtörténetben szereplő fertőzés és lymphopenia egy férfi csecsemőnél fel kell, hogy keltse a SCIDX-1 gyanúját. A thymusárnyék hiánya és a SCID pozitív családi anamnézise további és egyértelmű diagnosztikus támpontokat adhat (McWilliams és mtsi., 2015). A γc-sejtek felszíni expressziójának áramlási citometriás elemzése egyszerű és gyors eljárás, amely jelezheti a SCIDX-1 diagnózisát. A γc molekula áramlási citometriás kimutatása a limfociták felszínén azonban kihívást jelenthet a limfopénia vagy az anyai T-sejtek esetleges zavaró jelenléte miatt. Ezenkívül egyes genetikai mutációk, amelyek nem befolyásolják az áramlási citometriás antitest által felismert γc epitópot, összeegyeztethetők a normál γc-expresszióval (Puck és mtsai., 1997b). Végül, ritka esetekben reverziós események jelenléte is bizonyítottan normális γc szekvenciát és kifejeződést eredményez a perifériás vér limfocitáiban (Stephan és mtsai., 1996; Kawai és mtsai., 2012). A végleges diagnózis tehát mind a SCIDX-1 klasszikus, mind pedig különösen atipikus klinikai prezentációiban az IL2RG lókusz genetikai elemzésén és a kóros génmutációk azonosításán alapul. Más genetikai betegségekhez hasonlóan a SCIDX-1 betegeket érintő specifikus molekuláris defektus meghatározása megnyitja az utat a női rokonok esetében a hordozói státusz kimutatásához, a veszélyeztetett férfi magzatok esetében pedig a prenatális diagnózis lehetőségeihez (Puck és mtsai., 1997a).

A SCID egyéb formáinak hasonló klinikai és laboratóriumi megjelenése miatt a SCIDX-1 a JAK3- és IL-7Rα-hiánnyal való differenciáldiagnosztikába kerül, bár az utóbbi általában a perifériás vérben kimutatható NK-sejtekkel jelentkezik (lásd alább). A keringő B-limfociták jelenlétével járó T-sejtes limfopénia szintén a teljes DiGeorge-szindróma jellemzője, amelyre azonban a jellegzetes társuló klinikai és laboratóriumi jellemzők, köztük az NK-sejtek jelenléte alapján kell gyanakodni. Végül, mivel a SCIDX-1 betegek mintegy 2-5%-a alacsony B-sejtszámmal jelentkezik (Buckley et al, 1997), a rekombináz-aktiváló gén (RAG)-1 vagy RAG-2 vagy az Artemis gén hiányából eredő autoszomális-recesszív SCID-t is figyelembe kell venni.

Kezeletlenül a SCIDX-1 prognózisa rossz, és a legtöbb tipikus klinikai megjelenésű fiú az első 1-2 éves korban a bakteriális, vírusos és gombás fertőzések agresszív kezelése és egyéb kötelező intézkedések ellenére, amelyek közé tartozik a vérkészítmények besugárzása a graft-versus-host betegségek (GvHD) elkerülése érdekében és az élő vakcinák, például a BCG visszatartása, a fertőzés szövődményei miatt elpusztul. Az immunglobulin-pótló terápiák és egyéb profilaxis intézkedések nem jelentenek reális hosszú távú megközelítést, és a működő immunrendszer helyreállítását célzó intézkedéseket sürgősen végre kell hajtani.