Discussion

A szérum 25(OH)D-hiányt az SSc-s betegek több mint 50%-ánál találták, és az évszakok szerinti jelentős ingadozást szinte minden betegnél igazolták. Emellett tudomásunk szerint először fordult elő, hogy a hiányos/elégtelen 25(OH)D-szérumkoncentráció független volt a szokásos orális szupplementációtól.

Tény, hogy a 25(OH)D-szérumkoncentráció az SSc-betegek több mint 80%-ánál 30 ng/ml alatt volt. Ezt a bejelentett “elégséges” határértéket azért állapították meg, mert a bélrendszeri kalciumfelszívódás 30-32 ng/ml feletti koncentrációnál optimalizálódik, és a parathormonszint emelkedni kezd, ha a 25(OH)D 31 ng/ml alatt van .

Amint az várható volt, a kalciumszintek szinte szignifikánsan korreláltak a 25(OH)D szérumkoncentrációval, ezzel szemben a PTH-szintek nem szignifikáns emelkedését találtuk, de valószínűleg ezeket az adatokat befolyásolja a vizsgált betegek kisebb száma.

A 25(OH)D szérumkoncentráció variabilitásának bizonyítottan erős genetikai összetevője van . Jó példa erre az SLE, amelyben a 25(OH)D szérumkoncentráció összefüggésbe hozható volt a D-vitamin-receptor (VDR) polimorfizmusokkal .

Egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy az alacsony 25(OH)D szérumkoncentráció negatív hatással van a diffúz SSc betegek életminőségére, és emellett összefüggésről számoltak be a súlyos NVC-változásokkal, ami a 25(OH)D lehetséges szerepére utal az érrendszeri érintettségben . Továbbá, nemrégiben jelentős különbséget találtak a szérum IgM D-vitamin-ellenes antitestekben SSc betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest . Más szerzők nem találtak összefüggést a súlyosabb betegség és a 25(OH)D szérumkoncentráció között .

A jelen nagy, két európai referáló központban végzett vizsgálatban kimutattuk, hogy az alacsony 25(OH)D szérumkoncentráció SSc-s betegeknél összefügg a tüdő CT-vizsgálaton észlelt kétoldali fibrózissal és a Medsger-féle DSS “perifériás érrendszeri”, “vese” és “gasztrointesztinális” paramétereivel.

Az alacsony 25(OH)D-szérumkoncentrációjú SSc-betegeknél már leírtak súlyos tüdőérintettséget . Jelen vizsgálatban azonban nem észleltünk lineáris korrelációt a 25(OH)D-koncentráció és a DLCO-értékek között, hanem csak súlyosabb 25(OH)D-hiányt figyeltünk meg a tüdő CT-vizsgálaton kétoldali tüdőfibrózissal rendelkező betegeknél az enyhébb/nem érintett tüdővel rendelkezőkhöz képest. Ezért ebben az esetben úgy tűnik, hogy a hypovitaminosis D csak a súlyos tüdőszerkezeti károsodáshoz társul.

A bél- és tüdőérintettségre vonatkozó adatok csekély jelentősége valószínűleg az összes betegnél fennálló kifejezett 25(OH)D-hiánynak köszönhető. Továbbá ez a speciális populáció a Medsger-féle DSS szerint nem mutatott nagy differenciáltságot a gyomor-bélrendszeri érintettség tekintetében, mivel nagyon kevés beteg tartozott a 3. és 4. osztályba.

A Medsger-féle DSS “perifériás érrendszeri” paraméterét illetően ez a Raynaud-jelenség súlyosságán és a digitális elváltozások jelenlétén alapul (0 = normális, 1 = értágítót igénylő Raynaud-jelenség, 2 = digitális lyukas hegek, 3 = digitális csúcsfekélyek, 4 = digitális gangréna) . A vizsgált populációban a DU-k előfordulása (a “perifériás érrendszeri paraméter” 3. stádiuma) vagy bármely digitális trofikus elváltozás jelenléte (a “perifériás érrendszeri paraméter” 2-4. stádiuma) erősen korrelált a mikroangiopátia NVC mintáival, és nem a 25(OH)D szérumkoncentrációval. Adataink megerősítik azokat a szakirodalmi jelentéseket, amelyek szerint a “késői” NVC-mintázatú betegek hajlamosabbak a trofikus digitális elváltozások kialakulására . Valószínűleg ennél a paraméternél csak a Medsger-féle DSS 0. és 1. fokozata kapcsolódik inkább az érrendszer funkcionális/egyszerűbb elváltozásaihoz, amelyek leginkább a D-vitamin hatékony anyagcseréjének hiányát befolyásolják.

A szervi érintettség és a betegség súlyosságának összefüggése a D-vitaminnal, annak immunreguláló tulajdonságaival magyarázható. Valójában az öntolerancia és az immunválaszok károsodását írták le a dendritikus sejtek, a szabályozó T-limfociták (Tregek), a Th1-sejtek és a B-sejtek funkcióinak megváltozott szabályozásán keresztül hipovitaminózis D esetén. Még egészséges kontrolloknál is az antinukleáris antitest (ANA)-pozitivitás az ANA-negatív egyénekkel összehasonlítva alacsonyabb D-vitamin-szérumkoncentrációval járt együtt .

Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy reumatoid artritiszes szinoviális szövetben az 1,25-dihidroxivitamin D3 az aktivált makrofágok pro-inflammatorikus citokintermelését szabályozhatja le, csökkentve az aromatáz aktivitást, különösen ösztrogén miliő jelenlétében . Csoportunk egyik tanulmánya 53 SSc-s beteg és 35 egészséges kontrollszemély esetében mutatta ki először a 25(OH)D szérumkoncentráció szignifikáns szezonális változásait, a nyár végi csúcsértékekkel és a tél végi csökkenő értékekkel .

A tanulmány fontos eredménye, hogy a 25(OH)D szérumkoncentráció szezonális változása igazolódott. Az eredmény arra utal, hogy a bőrben tartott D-vitamin-szintézis fázisai legalább részben megmaradnak. Ez az elképzelés érdekes lehet az SSc-betegek D-hypovitaminózisa elleni terápiás stratégiák kifejlesztése szempontjából.

Az ultraibolya B-sugarak (UVB) a bőrben a 7-dehidrokoleszterin nem enzimatikus átalakulását okozzák D3 pre-vitaminná. A májban a pre-D3-vitamin 25(OH)D3-á, majd a vesében 1,25-dihidroxivitamin D3 aktív formájává alakul át. Emiatt az emberi szervezet megfelelő D-vitamin-ellátásának első lépése a megfelelő bőrszintézis.

A súlyos szervi érintettségű SSc-s betegeknél lehetséges, hogy a napfény-expozíció különböző okok miatt (ülő életmód, csökkent mozgásképesség, kórházi tartózkodás) csökkenhet, ami hozzájárul a D-vitamin-hiány/hiány magas prevalenciájához. Ezenkívül az SSc betegeknél leírt magasabb bőrpigmentáció is figyelembe veendő tényező, különösen a diffúz formában érintetteknél . Valójában a bőr D-vitamin-előtermelése összefügg a bőrben lévő melanin mennyiségével, mivel a melanin jól elnyeli az UVB-sugarakat . Kimutatták, hogy a magasabb bőrpigmentáció rontja a D-vitaminhiányt, valamint a malabszorpciót, és a vékonybél működése köztudottan gyakran megváltozik SSc-s betegeknél .

A betegség súlyosságától függetlenül azonban egyes malabszorpciós betegeknél a szérum D-vitamin koncentrációja normális, míg egészséges személyeknél hipovitaminózis mutatható ki . Az SSc, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa közös tényezője, amely hozzájárulhat a D-vitamin-deficithez, a bélgyulladás . A széklet kalprotektin a bélrendszer érintettségének közös markere az összes említett betegségben, és kimutatták, hogy független korrelációt mutat az SSc-s betegek alacsony D-vitamin-szérumkoncentrációjával . Továbbá a bél az egyik olyan vesén kívüli hely, ahol a gyulladás a CYP24A1 és CYP27B1 hiperexpresszióját okozza, ezért csökkenti a 25(OH)D-t az 1,25(OH)2D-vé történő átalakulás nagyobb arányának indukciója révén.

A vékonybél csökkent felszívódási kapacitását a fiziológiás/standard dózisú orális kolekalciferol-kezelés sikertelenségének meghatározó tényezőjeként tételezték .

Pácienseinknél a D3-vitamin (kolekalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Olaszország) 1000 NE/die szájon át történő pótlását alkalmaztuk, mivel hatékonysága már bizonyított a D2-vitaminhoz képest . Egy 2014-es Cochrane Review-ban a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a D3-vitamin csökkenteni látszik a halálozást az önállóan vagy intézményi ellátásban élő időseknél, míg a D2-vitamin, az alfakalcidol és a kalcitriol nem mutatott statisztikailag szignifikáns kedvező hatást a halálozásra . Érdekes módon a mi betegpopulációnkban az orális szubsztitúciós kezelés orális kolekalciferollal (6-12 hónapos időtartományban) nem befolyásolta a 25(OH)D szérumkoncentrációt, míg az évszakok nyilvánvaló hatást gyakoroltak, a téli hónapokban megfigyelt betegeknél a nyári hónapokban megfigyeltekhez képest szignifikánsan súlyosabb hipovitaminózis D volt. Az eredmény koherensnek tűnik a malabszorpcióval jellemezhető betegségekhez kapcsolódó D-vitamin-hiányról szóló jelentésekkel . Egyes szerzők azonban felvetik annak lehetőségét, hogy kiválasztott betegeknél jobb eredményeket lehet elérni fiziológiát meghaladó D-vitamin-dózisok alkalmazásával: Chron-kórban három-hat hónapon keresztül 24 héten át napi 5000 NE-ig, cisztás fibrózisban 12 héten át kéthetente 50 000 NE-t alkalmaztak .

Az ésszerű napozás, különösen 10:00 és 15:00 óra között, úgy tűnik, kétszer olyan hosszú ideig termel 25(OH)D szérumot a bőrben, mint a szájon át felvett D-vitamin. Azonban, mint említettük, számos tényező csökkenti a bőr termelését, beleértve a bőr fokozott pigmentációját, az öregedést és a napvédő krém helyi alkalmazását .

Egy svédországi klinikai vizsgálat szerint az UVB terápia hatékonyabbnak bizonyult a szérum 25(OH)D koncentrációjának emelésében a hiányos alanyoknál. Ez arra utal, hogy az UVB-terápia hasznos terápiás megközelítés lehet kiválasztott egyéneknél .

Meg kell említeni, hogy az utóbbi években a D3-metabolizmus új, P450 és CYP11A1 citokrómok által szabályozott in vivo útjait írták le az állatok és az emberek szteroidogén szöveteiben. Az említett metabolizmusok termékei a 25(OH)D3-hoz és az 1,25(OH)2D3-hoz hasonló aktivitású D3-hidroxi-származékok (fő metabolit 20(OH)D3). A szerzők kimutatták, hogy a humán dermális fibroblasztok képesek a D3-at 20(OH)D3-vá, 22(OH)D3-vá, 20,22(OH)2D3-vá, 20,23(OH)2D3-vá és 1,20(OH)2D3-vá alakítani. Ezért a P450 és a CYP11A1 által termelt szekoszteroidokat a jövőben a bőrt érintő betegségekben vizsgálni lehet patogén és terápiás lehetőségeik szempontjából.

A vizsgálatnak több korlátja is volt. Nem volt kontrollcsoportunk, de a 25(OH)D szérumkoncentrációt az egészséges populáció átlagos értékeivel hasonlítottuk össze. Ugyanakkor azt is el kell mondani, hogy e vizsgálat céljai között nem szerepelt a 25(OH)D szérumkoncentrációjának az SSc-betegek és az egészséges alanyok közötti különbség kimutatása, mivel ezzel a témával már más szerzők is foglalkoztak. Elsősorban a 25(OH)D szérumkoncentráció, a klinikai szövődmények, a szezonalitás és az orális kolekalciferollal történő szupplementáció között fennálló lehetséges összefüggéseket kívántuk megvizsgálni.

Ezeken kívül nem minden betegnél értékeltük a PTH szérumkoncentrációt, és egyetlen betegnél sem végeztük el az 1,25(OH)2D szérumkoncentrációjának vizsgálatát. A 25(OH)D-deficit azonban a jelentések szerint a 25(OH)D 1,25(OH)2D-vé történő magasabb konverziós rátájának köszönhető a CYP27B1 extra-renális hiperaktivitásakor a gyulladt szövetekben .

Mivel ez egy retrospektív adatelemzés volt, nem volt lehetőségünk egyéb vizsgálatokat végezni egy esetleges felszívódási zavar súlyosságának felmérésére (vas- vagy egyéb vitaminhiány, elettrolitváltozások, hypo-proteinémia, hypo-lipémia, székletvizsgálati változások).

Végül a napfényexpozícióról és a betegek bőrének hiperpigmentációjáról nem számoltak be pontos kvantitatív jelentésekről.

Végeredményben a szérum 25(OH)D-hiány SSc-ben igazolt. Úgy tűnik, hogy ez utóbbi rosszabb a hideg évszakokban, és korrelál a CT-vizsgálaton észlelt súlyos tüdőérintettséggel, valamint a “perifériás érrendszeri”, “vese” és “gasztrointesztinális” károsodással (Medsger DSS). Az alacsony 25(OH)D szérumkoncentrációt nem sikerült korrigálni orális kolekalciferol adagolással. Ezért javasoljuk a 25(OH)D szérumkoncentrációk ellenőrzését a kezelés megkezdésétől számított 3-6 hónap elteltével. Tartósan alacsony 25(OH)D szérumkoncentráció esetén megfontolandó a fiziológián felüli orális D-vitamin adagok vagy a programozott UVB fényexpozíció alkalmazása .

.