TEXT

Egy számjelet (#) használunk ennél a bejegyzésnél, mivel bizonyított, hogy a Wiedemann-Steiner-szindrómát (WDSTS) a 11q23 kromoszómán található MLL gén (KMT2A; 159555) heterozigóta mutációja okozza. A KMT2A gén részt vesz a hisztonok módosításában.

A Wiedemann-Steiner-szindróma egy veleszületett malformációs szindróma, amelyet rövid termethez társuló hypertrichosis cubiti jellemez; egységes arcvonások, beleértve a hosszú szempillákat, vastag vagy ívelt szemöldököt oldalsó kitüremkedéssel, széles orrnyereg és lefelé hajló és függőlegesen keskeny szájpadhasadékok; enyhe vagy közepes mértékű értelmi fogyatékosság; viselkedési nehézségek; és hypertrichosis a háton (összefoglaló Jones et al., 2012 és Miyake et al., 2016).

Wiedemann és munkatársai (1989) egy kaukázusi fiúról számoltak be, akinél születés előtti és utáni növekedési zavar, pszichomotoros késés, valamint kerek és lapos arc, rövid orr, hipertelorizmus, hosszú philtrum, rövid szájpadhasadék, alacsonyan ülő fülek és magasan ívelő szájpadlás volt. További lelet volt a váltakozó konvergens kancsalság, a vesekövek tágulata, valamint a rövid és vastag végtagok.

MacDermot és munkatársai (1989) egy szőrös könyökű anyáról és lányáról számoltak be, akiknek szintén rövid termetük, a végtagok rizomelikus rövidülése, kerek arcuk és nehéz állkapcsuk volt. MacDermot és munkatársai (1989) egy szórványos esetről is beszámoltak egy 7 éves fiú esetében, akinek rövid termete és arcdiszmorfizmusa lefelé hajló szájpadhasadékot, enyhe hipertelorizmust és rövid orrot tartalmazott vastag orrnyereggel.

Flannery és munkatársai (1989) egy 4,8 éves, szőrös könyökű és rövid termetű kislányt írtak le, akinél arcaszimmetria, fejlődési késés és késleltetett beszéd is volt. A lánynak a distalis-laterális karok és a proximális-laterális alkarok hipertrichózisa volt, ahol a szőrzet hosszabb, sötétebb és kissé durvább volt, mint a karok normális szőrzete. Az arcvonások között hypotonia és baloldali hypoplasia, baloldali ptosis, epicanthal-redők és erősen ívelt szájpadlás szerepelt; generalizált hypotonia is volt.

Edwards és munkatársai (1994) egy 3,25 éves kislányt írtak le szőrös könyökkel, arc aszimmetriával és késleltetett beszéddel. Az arc jobb oldali hipopláziája és jobb oldali ptózisa volt. Foltos hipertrichózis volt, amely érintette az ajak jobb oldalát és a jobb járomcsont területét, mindkét kar oldalsó felét a deltoid beidegződés és a könyök között, a törzs jobb oldalát hátul, valamint a jobb hátsó combot. A testmagasság a 75. és a 97. centilis között volt, és az arcon kívül nem volt nyoma növekedési aszimmetriának. Edwards és munkatársai (1994) hasonlóságot észleltek e beteg és a Flannery és munkatársai (1989) által leírt lány között, és azt javasolták, hogy aszimmetrikus arcnövekedéssel és megkésett fejlődéssel járó, különálló hypertrichosis-szindrómáról lehet szó.

Steiner és Marques (2000) egy 8 éves kislányról számolt be, akinél a Wiedemann és munkatársai (1989) által leírt beteghez hasonló manifesztációk jelentkeztek. A kislány komplikációmentes terhesség után született, születési súlya 2740 gramm volt, születési hossza 45 cm, occipitofrontális fejkörfogata (OCF) 33 cm. A szülők nem voltak rokonok. A gyermek 4 hónapos korában hipotóniát észleltek. A beteg enyhe vagy közepes fokú mentális retardációban és növekedési zavarban szenvedett. A fizikai jellemzők közé tartozott a dolichocephalia, a telecanthus, az enyhe synophrys, a keskeny és lefelé hajló szájpadhasadék, az alacsony orrhíd, a hosszú és széles philtrum, a vékony felső ajak, a nagy ívű szájpadlás, a keresztcsonti gödröcske és az ötödik ujj enyhe klinodaktíliája. Kezdetben enyhe hypertrichosis volt, amely az életkor előrehaladtával egyre hangsúlyosabbá vált, és leginkább a végtagokon, különösen a könyöknél és a háton volt szembetűnő. A veleszületett anyagcsere-hibák, TORCH-fertőzés, kromoszóma-rendellenességek és endokrinológiai eltérések vizsgálata mind normális volt. A radiológiai vizsgálat normális csontozatot és csontkort mutatott. Az agyi CT, az EEG, az echokardiogram, valamint a has és a medence ultrahangvizsgálata normális volt.

Visser és munkatársai (2002) 2 holland lányról számoltak be, akiknek szőrös könyökük, alacsony termetük, enyhén diszmorfikus arcuk és pszichomotoros fejlődési késésük volt. Az egyik lánynak a bal szem ptózisa és enyhe generalizált hipotónia volt; a hipotónia 2 éves korában spontán eltűnt. Az irodalom áttekintése során Visser és munkatársai (2002) 26 hypertrichosis cubiti esetről szóló beszámolót találtak Beighton (1970) első beszámolója óta. Az esetek körülbelül háromnegyedében a hypertrichosis cubiti izoláltan vagy csak rövid termethez társult (lásd 139600), míg a fennmaradó esetekben a rövid termethez más jellemzők is társultak, mint például arcdiszmorfizmus, végtaganomáliák, pszichomotoros retardáció vagy beszédkésés.

Polizzi és munkatársai (2005) 2 nem rokon lányról számoltak be, akiknél szőrös könyök, rövid termet, arcdiszmorfizmus és mentális retardáció fordult elő. Az egyik egy 11 éves lány volt, akit eredetileg Sorge és munkatársai (2002) írtak le, és akinek jellemzői közé tartozott a kifejezett dolichocephalia és a magas, kiemelkedő homlok, lefelé hajló szemek, alacsonyan ülő fülek, nagy szemöldök, amely középen ritkás volt, kis orr háromszög alakú orrlyukakkal, rövid philtrum kis szájjal, magasan ívelő szájpadlás, kétoldali ötödik ujj klinodaktíliája, mély tenyér- és talpi ráncok, valamint enyhe mentális retardáció hiperaktivitással. A másik beteg egy 7 éves kislány volt, akinél brachycephalia, kis homlok, nagy fülek, vékony orr, vékony ajkak, szabálytalan fogszélek, aszimmetrikus mellkas pectus excavatummal, késleltetett csontkor, és enyhe-közepes mentális retardáció volt. A szőrös könyök 28 korábban bejelentett esetét áttekintve Polizzi és munkatársai (2005) megállapították, hogy a szőrös könyökkel rendelkező egyének durván 2 csoportra oszthatók: a szisztémás leleteket mutató és a szisztémás leleteket nem mutató egyénekre. Megjegyezték, hogy a laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a teljes endokrinológiai és metabolikus értékelést is, a korábban bejelentett esetekben, valamint a jelenlegi 2 betegnél nem voltak feltáró jellegűek, ami arra utal, hogy a kiterjedt vizsgálatok ezeknél a betegeknél nem lehetnek eredményesek. Az érintett területekről származó hajon végzett szövettani vizsgálatok normális leleteket mutattak, bár az anagén fázisban lévő szőrtüszők nagy százalékát (több mint 90%-át) észlelték, ami magyarázatot adhat a felesleges haj hosszabb hosszára.

Koc és munkatársai (2007) egy 8 éves török kislányról számoltak be, aki vérszerinti szülőktől született, és akit alacsony termet és fejlődési késés miatt utaltak be. Hiperextenzív könyöke volt, lokalizált hipertrichózissal. A könyökön a szőrzet szokatlanul hosszabb, sötétebb és durvább volt, mint máshol. Sovány volt, a magassága a 3. centilisben volt, mikrokefália, háromszögletű és aszimmetrikus arc, magas homlok, vastag szemöldök, hosszú szempillák, lefelé hajló szájpadhasadék, kétoldali ptosis, magas és széles orrnyereg, vékony felső ajak, nagy, elölre forduló fülek és hosszú, vékony, úszóhártyás nyak. Megkésett csontkorú volt és határesetben mentális retardációval rendelkezett. Egy 22 éves testvér, akit nem vizsgáltak, mentális retardációban és beszédzavarban szenvedett, de a család szerint nem volt hypertrichosis. Koc és munkatársai (2007) fenotípusos hasonlóságokat állapítottak meg a Floating-Harbor-szindrómával (136140).

Jones és munkatársai (2012) 6 hypertrichosis cubitiben szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek határozott, konzisztens arcvonásaik is voltak, beleértve a hosszú szempillákat, a vastag vagy ívelt szemöldököt oldalsó kitüremkedéssel, valamint a lefelé hajló és függőlegesen keskeny szájpadhasadékokat. A betegek enyhe vagy közepes fokú értelmi fogyatékossággal és viselkedési nehézségekkel is rendelkeztek. A szőrös könyök mellett a betegek mindegyikének a hátán túlzottan szőrös volt a szőrzet, pálcikaszerű eloszlással. Mind a 6 beteg magassága a 10. centilis alatt volt, és a 6 beteg közül 4-nél keresztcsonti gödröcske volt megfigyelhető.

Koenig és munkatársai (2010) 3 nem rokon betegről számoltak be, akiknél a Wiedemann és munkatársai (1989), valamint Steiner és Marques (2000) által leírtakhoz hasonló jellemzőkkel rendelkeztek. A 2 lány és 1 fiú mentális retardációval és jellegzetes arckifejezéssel rendelkezett, amely serdülőkorban vált egyre nyilvánvalóbbá. A jellemzők közé tartozott a hipertelorizmus, a keskeny és lefelé hajló szájpadhasadék, a széles orr, a vastag szemöldök synophrysszel, a hosszú philtrum, a kis száj, magasan ívelő szájpadlással, valamint a rövid ujjak és/vagy lábujjak, rövid középső ujjpercekkel és klinodaktíliával V. Korai életkorban ezeknél a betegeknél hipotónia és sikertelenség volt. A 2 lánynál hypertrichosis volt, és 1 lánynál rohamok alakultak ki. Az egyik lánynak a 9-es kromoszóma pericentrikus inverziója volt, a másik lánynak pedig a 12q14.1 kromoszóma intersticiális duplikációja, amelyet az érintetlen anyától örökölt. A fiúnak normális kariotípus- és array CGH-eredményei voltak. Koenig és munkatársai (2010) arra a következtetésre jutottak, hogy ez egy különálló és felismerhető sporadikus szindrómát jelent.

Miyake és munkatársai (2016) 6 nem rokon, 3 és 9 év közötti, WDSTS-ben szenvedő gyermekről számoltak be. Egy ausztrál származású és 5 japán volt. Öt beteg állt rendelkezésre a részletes klinikai értékeléshez. A közös jellemzők közé tartozott a sűrű szemöldök, a hosszú szempillák, a lefelé hajló szájpadhasadékok, az általános hirsutizmus, a könyök és a hát hipertrichózisa, a rövid termet, a születés utáni növekedési elmaradás, a fejlődési késés és az értelmi fogyatékosság. A változatosabb jellemzők közé tartozik a széles orrnyereg depressziós orrcsúccsal, a vékony felső orrcimpaszegély, a klinodaktylia, a húsos kezek és a csecsemőkori hipotónia. A csontok korának vizsgálata 3 betegnél normális eredményt mutatott. Miyake és munkatársai (2016) megjegyezték, hogy több beteget eredetileg Kabuki-szindrómával diagnosztizáltak (lásd pl. 147920), amely fenotípusos átfedést mutat a WDSTS-szel, és más, a hisztonmódosulásban részt vevő gének mutációjára vezethető vissza, ami közös funkcionális molekuláris útvonalak megszakadására utal.

Jones és munkatársai (2012) kimutatták, hogy a Wiedemann-Steiner-szindróma autoszomális domináns rendellenesség.

Jones és munkatársai (2012) 4 Wiedemann-Steiner-szindrómás betegnél végeztek teljes exom szekvenálást, és a 4 beteg közül 3-ban heterozigóta de novo csonka mutációt azonosítottak az MLL génben (159555.0001-159555.0003). Az MLL elemzése 2 további, hasonló fenotípusú betegnél további 2 csonka mutációt mutatott ki (159555.0004 és 159555.0005). A variánsokat Sanger-szekvenálással igazolták, és egyiket sem találták meg a dbSNP vagy az 1000 Genomes Project adatbázisában, 600 nem rokon kontroll exom-profilban vagy a nem érintett szülők DNS-ében. Jones és munkatársai (2012) arra a következtetésre jutottak, hogy az MLL haploinsufficienciája Wiedemann-Steiner-szindrómát okoz. Megjegyezték, hogy az 1 beteg, akinél nem azonosítottak mutációt, finom fenotípusos eltéréseket mutatott: a karján a szőrzet a normális felső határán volt, és diffúzabb volt, mint a másik 5 beteg hypertrichosis cubitija, és a hátán a szőrnövekedés jelentősen hosszabb volt, akár 12 cm-re is kiterjedt. Ezenkívül az arcvonásai is különböztek, hiányoztak a lefelé irányuló szájpadhasadékok. Jones és munkatársai (2012) szerint ez az egyén a WDSTS spektrumán belüli fenotípussal rendelkezett, amelynek külön molekuláris genetikai alapja van.

6 nem rokon WSS-es gyermeknél Miyake és munkatársai (2016) 6 különböző heterozigóta mutációt azonosítottak a KMT2A génben (lásd pl. 159555.0006-159555.0008). A teljes exom szekvenálással talált és Sanger-szekvenálással megerősített mutációk a betegek közül 4 betegnél bizonyítottan de novo keletkeztek; 2 beteg esetében nem állt rendelkezésre teljes szülői DNS. A mutációk közül négy nonsense vagy frameshift mutációt eredményezett, míg kettő magasan konzervált reziduumokat érintő missense mutáció volt. A variánsok funkcionális vizsgálatára és a betegek sejtjeinek vizsgálatára nem került sor.