A gyógyszerhasználat kategóriái szerinti rétegzés során mind az új ACEI/ARB-használat, mind a kórházi elbocsátás utáni folyamatos használat alacsonyabb mortalitással járt az ACEI/ARB-használat hiányához képest, de (ezt jegyezzük meg!) a kórházi felvétel előtt felírt ACEI/ARB használatának abbahagyása a mortalitás növekedésével járt (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30). Az AKI utáni ACEI/ARB-használat és a kiindulási komorbiditásoktól függő kimenetel közötti interakciók vizsgálata az én szememben nem mutatott semmi informatívat, és nem volt különbség az eredményekben attól függően, hogy az AKI elbocsátása után azonnal vagy később írtak-e fel ACEI/ARB-t.

Diszkusszió

Az AKI definíciója

A KDIGO AKI definíciójának rutinszerűen gyűjtött adatokban való megjelenítése nehéz feladat, mivel a betegeknél nem vizsgálják rendszeresen a kreatininszintet, és a kiindulási szintet nehéz lehet meghatározni. Ez a tanulmány jó módszertant alkalmaz, de még mindig vannak korlátai. Először is, képzeljük el a téves besorolás mértékét, amely abból adódhat, hogy csak 2 kreatininszint van – 1 kiindulási érték és 1 a kórházban. Az alapellátásban ritkán látott betegeknél csak akkor végeznek vérvizsgálatot, amikor betegek, így a kreatininszint valószínűleg magasabb lesz a valódi kiindulási értéknél, és ez az AKI alulbecsléséhez vezethet. A rendszeres ambuláns megfigyelésben részesülő betegeknél viszont rutinszerűen végeznek vérvizsgálatot, és így a vesefunkció “igazabb” kiindulási értékét kapják meg. A téves besorolás az epidemiológiában nem túl nagy probléma, hacsak nem függ össze az expozícióval, de ebben a vizsgálatban lehet, hogy igen: a korábbi ACEI/ARB-használók valószínűleg gyakrabban végeznek vérvizsgálatot, és nagyobb valószínűséggel válthatják ki az AKI definícióját.

Egy másik kérdés a progresszív ambuláns CKD-vel rendelkező beteg. Itt a felvétel előtti szérumkreatinin átlagának a kórházi szintekhez viszonyított használata kiválthatja az AKI definíciót, amikor valójában nem AKI, hanem a vesefunkció folyamatos romlása áll fenn. Ez természetesen fontos, ha a későbbi veseesemények kimenetelként szerepelnek.

Az AKI-definíciót alkotó kreatinin-vizsgálatok számáról jó lenne információt látni. Néha a felvétel előtti utolsó kreatininszintet vagy mediánt használó érzékenységi elemzések, vagy a bizonyos számú vérvizsgálatnál több vérvizsgálattal rendelkező személyekre való korlátozás hasznos lehet annak megértéséhez, hogy az AKI-definíció milyen hatással van az általános vizsgálati eredményekre.

Az expozíció meghatározása

A gyógyszerhasználat rutinszerű felírási adatokból történő meghatározásának jól ismert problémái vannak. A legfontosabb itt az, hogy a betegek esetleg nem szedik ténylegesen a gyógyszereket. Hányszor találkozott már olyan járóbeteggel, aki a hazabocsátás után begyűjtötte a rutinszerű, felvétel előtti receptjét, és azt mondta neki, hogy hagyja abba egy vagy több gyógyszer szedését? Ezek az emberek ebben a vizsgálatban felhasználóknak minősülnének – ne feledjük, hogy csak egy ACEI/ARB receptet kellett kiváltaniuk a felvételt követő 6 hónapon belül ahhoz, hogy felhasználónak minősüljenek (és hasonlóan korábban is). Ez azt jelenti, hogy minden bizonnyal jelentős téves besorolások történnek azzal kapcsolatban, hogy a betegek valóban szedik-e a gyógyszereket.

A tanulmány teljesebb megértéséhez hasznos lenne tudni, hogy átlagosan hányszor írtak fel gyógyszert, és hány embert minősítettek AKI-használónak már egy után is. A gyógyszerhasználatot időben aktualizálták, így az emberek nem használókból használókká váltak, miután felírták nekik a gyógyszereket. Az AKEI utáni ACEI/ARB-használat időtartamához igazított érzékenységi elemzés vagy a gyógyszerek abbahagyásának időbeli aktualizálása azonban segíthetett volna megmutatni e gyógyszerek tényleges hatását.

A végeredmény meghatározása

Nehéz lehetett eldönteni, hogy mi legyen a végeredmény ebben a vizsgálatban. Végső soron az összhalálozás az, ami minket, klinikusokat leginkább érdekel. A teljes halálozás azonban trükkös kimenetel, mivel azt várnánk, hogy a gyógyszerek hatással lesznek néhány, de nem minden halálozási okra. Egy klinikai vizsgálatban az ACEI/ARB-nak csökkentenie kellene a szív- és érrendszeri halálozást, de egy olyan vizsgálatban, ahol a használókat a nem használókkal hasonlítják össze, könnyen előfordulhat, hogy az ACEI/ARB-használók esetében a szív- és érrendszeri halálozási okok magasabbak az indikáció okozta zavaró tényezők miatt – ez a farmakoepidemiológia egyik fő problémája. Ezzel szemben az ACEI/ARB gyógyszereket gyakran olyan betegeknél hagyják abba, akik gyengék és közelednek a halálhoz, így a megfigyeléses vizsgálatokban a nem kardiovaszkuláris halálozás gyakran alacsonyabb az ACEI/ARB-használóknál, mint a nem használóknál – de nem ok-okozati okokból. Az összes halálozási okot együttesen figyelembe véve a torzítás e különböző forrásainak hozzájárulása nehezen elkülöníthető.

A másodlagos eredmény hasonlóan nem egyértelmű. Számomra nem világos, hogy a pangásos szívelégtelenséget miért vonták be az egyéb vesebetegségekkel együtt, amikor a szívelégtelenség a vesebetegségen kívül is olyan fontos indikációja a gyógyszereknek. Az ember azt várná, hogy a pangásos szívelégtelenség kimenetele magasabb az ACEI/ARB előzetes használóknál a nem használókhoz képest, és a 2. táblázat azt sugallja, hogy ez igaz: a pangásos szívelégtelenség korrigált HR-értéke a használók és nem használók összehasonlításában 1,69 (95% CI 1,18-2,41), ami nagyobb hatásméret, mint a vese kimenetel más összetevői esetében (de megjegyzendő, hogy itt kis számú kimenetelt kapunk, így ez az elemzés csak az életkor és a nem szerint korrigált).

Végezetül megjegyezzük, hogy az AKI utáni vese kimenetelt a kódolás és nem a szérum kreatininszintek határozzák meg. Bár ennek vannak előnyei, ugyanakkor potenciális torzítási forrásokat is teremt. Például az ACEI-t/ARB-t szedő szívelégtelenségben szenvedő betegek nagyobb valószínűséggel vesznek részt vérvizsgálaton, mint a nem használók, és így előfordulhat, hogy végül AKI-val diagnosztizálják és veszik fel őket, mint a nem használókat.

Egyéb kérdések

Ezeken kívül van még néhány kérdés, amit érdemes megemlíteni. Az első az, hogy a betegeknek az AKI felvételét követően két évig kellett túlélniük a követést. Ezzel valószínűleg el lehet kerülni, hogy a leggyengébb betegeknél a gyógyszeres kezelés abbahagyása erősen befolyásolja az eredményeket, és információt szolgáltatnak a hosszú távú eredményekről. Tudjuk azonban, hogy ez egy nagyon rossz egészségi állapotú, magas mortalitású csoport, így a csak a 2 évig életben maradtak vizsgálata korlátozza az eredmények általánosíthatóságát a rutinpraxisra. Hasonlóképpen, azon betegek kizárása, akiknek eGFR-je a kórházban <15 ml/perc/1,73m2 -re csökkent, függetlenül a későbbi gyógyulástól, korlátozza az általunk gondozott betegek legbetegebb csoportjára való általánosíthatóságot.

A másik korlátot az AKI utáni vesefunkcióra vonatkozó információk hiánya jelenti. A rosszul gyógyuló vagy magas káliumszintű betegeknél nagyobb a valószínűsége annak, hogy nem kezdik el vagy nem indítják újra az ACEI/ARB-t, de nagyobb a valószínűsége annak is, hogy rossz a kimenetelük. Ez nem zavaró tényező – az ok-okozati úton van -, ezért a szerzők helyesen tették, hogy nem próbálták meg kiigazítani. Mindazonáltal hasznos lenne a vesefunkcióra vonatkozó információkat látni az AKI-t követő ACEI/ARB-használók és nem használók esetében, valamint a gyógyszerhasználati minták osztályain belül.

Következtetés: véleményem

Ez egy rendkívül összetett tanulmány, amelyben a szerzők sokat tettek azért, hogy az információk klinikailag relevánsak és a lehető legmegbízhatóbbak legyenek. Számomra azonban nem nyújt olyan információt, amely megváltoztatná a klinikai gyakorlatomat.

Amint említettük, a propensity score matching egyensúlyt biztosít a mért zavaró tényezők tekintetében, de itt nagy lehetőség van a nem mért változókra, különösen a gyengeséggel kapcsolatban. Ezért a teljes halálozás elsődleges kimenetelét magyarázhatja, hogy azok, akiknek AKI után ACEI-t/ARB-t írtak fel, kevésbé betegek, mint azok, akiknek nem (ezt támasztja alá az a tény, hogy a kórházi felvétel előtt felírt ACEI vagy ARB alkalmazásának abbahagyása a mortalitás növekedésével járt együtt (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30)). Hasonlóképpen, azok a betegek, akik az AKI után is folytatják a gyógyszerek szedését, feltehetően azok, akiknél magas a vese- és szívelégtelenség kimenetelének kockázata, így nem meglepő, hogy ezek az értékek a nem használókhoz képest megnövekedtek. A kritikus információ, amire szükségünk van – mi történik azokkal az emberekkel, akiknél az ACEI/ARB újrakezdése AKI után egyhangú, nem derül ki ebből a vizsgálatból, és talán csak egy klinikai vizsgálatban lehet erre választ adni, amiben határozottan egyet tudok érteni a szerzőkkel.

Végezetül álljon itt egy gondolatkísérlet. Nefrológusokként az AKI önkényes definíciójának megszállottjaivá váltunk, amelyet nehéz a rutinadatokban operacionalizálni. Képzeljük el, hogy ezt a vizsgálatot megismételjük egy közúti közlekedési balesetet követő felvétellel, nem pedig AKI-vel (tegyük fel, hogy az kisebb mértékű volt, és nem társult hozzá AKI!). Meg tudja győzni magát arról, hogy az eredmények mások lennének?