A klinikai xenotranszplantáció olyan xenogén sejtek használatára irányult, amelyek nem rendelkeznek érrendszerrel, és nincsenek kitéve HAR és AHXR elutasításnak . A sertés szigeteket diabéteszes főemlősökbe transzplantálták, és kimutatták, hogy a sertés szigeteket helyreállítják a glükózszabályozást és meghosszabbítják a túlélést . A sertés magzati idegsejteket egyoldalúan Parkinson-kóros és Huntington-kóros betegekbe ültették be, és némi klinikai javulást tapasztaltak. Ezek a klinikai sejtes xenotranszplantációs vizsgálatok azt mutatták, hogy a xenogén sejtterápia ígéretes megközelítés számos emberi betegség és rendellenesség esetében, amelyeket sejtes diszfunkció vagy sejthalál jellemez, hogy helyreállítsa az emberi átvevő szervek diszfunkcióját. Ez azért van, mert a forrásállatok, mint a sertések hasonló fizikai vagy fiziológiai jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek hasonlóak az emberihez, és ezért a gazdaszövetekben a xenogén transzplantált sejtek fajközi fiziológiai aktivitása és metabolikus szabályozása történik. Ahogy a rákos sejtek a szövetekben kialakulnak, a rákos sejtek felszaporodása és terjedése miatt visszafordíthatatlan és végzetes szöveti és szervi elégtelenséget okozhatnak, és amikor a rák olyan létfontosságú szervet érint, mint az agy, a tüdő, a máj és a vese, a szerv működése károsodik, és elégtelenségig fokozódik, ami halálhoz vezet. Például a májban lévő daganatok a májzsugor előrehaladó tüneteit idézhetik elő, károsíthatják a májfunkciókat, és súlyosabb formában májelégtelenséghez vezethetnek, ami halált okozhat, ezért a májátültetés a legjobb kezelési lehetőség a korai stádiumban lévő daganatos betegek számára. Ezért a xenogén sertés hepatociták transzplantációja májrákos betegekbe helyreállíthatja a máj részleges működését.

Amint korábban említettük, a rákok azért alakulnak ki, mert a szövetek sérültek és sebek alakulnak ki, ahol a sejtproliferációt számos növekedési faktor és citokin fokozza, hogy segítse a szövet regenerálódását, mint hogy a rákos sejtek eltérítik a sebgyógyulási válaszokat a saját hasznukra. Genetikailag és epigenetikailag módosított rákos sejtek proliferatív potenciállal a sérülési helyeken, gyulladásos sejtek és növekedési / túlélési faktorok által támogatva uralják a szöveteket, hogy növekedjenek, mint egy krónikus seb nem gyógyul vagy egy túlhevülő seb . Továbbá a műtét, a kemoterápiás szerek és a sugárterápia mind kollaterálisan károsítják a normális szöveteket, hogy még több gyulladást és sebet okozzanak, ami elősegítheti a rák progresszióját és terjedését. Ezért a sebgyógyulást és a gyulladást célzó terápiás megközelítések egy másik hatásmechanizmust biztosíthatnak a rák növekedésének, áttétképződésének és a terápiára adott válasznak a szabályozására. A xenogén sejtterápia ilyen hatásokat biztosíthat a sebgyógyulás elősegítésére és a rákot elősegítő krónikus gyulladás csökkentésére, miután átültetik őket a daganatos helyekre, ahogyan a sertésbőr xenograftok teszik a sebeken.

A rák elleni immunterápia azon az elképzelésen alapul, hogy a gazdaszervezet immunrendszerének aktiválása akár immunellenőrzési pont gátló anti vagy genetikailag módosított T-sejtekkel ki tudja irtani az immunrendszer elől menekülő daganatokat. Mind a veleszületett, mind az adaptív immunitás részt vesz a rákos immunfelügyeletben, hogy bizonyos veleszületett és adaptív immunsejttípusok, mint a T, B és természetes ölő T (NKT) limfociták, NK sejtek, dendritikus sejtek (DC-k), effektor molekulák és szabályozó útvonalak együttesen működnek a tumorképződés elnyomására . A rákos immunoeditációs folyamat részt vesz a rák elleni immunterápiák terápiás hatásaiban az immunellenőrzési pont gátlókkal, például a CTLA-4, PD-L1 és PD-1 blokkolással, amelyek a tumor menekülési mechanizmusait célozzák a gazdaszervezet immunszuppresszív állapotának visszafordítása érdekében. Nagy érdeklődésre tarthat számot azon terápiás stratégiák megtervezése, amelyek az immunitás erejét az átalakult tumorsejtek eliminálására használják fel a tumorellenes immunválaszok fokozásával. A genomikus szekvenálás és a bioinformatika terén a közelmúltban elért eredmények a rákos daganatellenes immunválaszokat a rákos neoantigének természetének megértésével határozták meg, amelyek kizárólag a daganatos sejtekben és a daganatos sejteken fejeződnek ki, a rákos evolúciót hajtó progresszív mutációs folyamat miatt keletkeznek, és ezek a rákos neoantigének peptid epitópokat hoznak létre, amelyeket a DC sejtek mutatnak be, hogy indukálják a T sejtkompartmentet, amely felismeri a rosszindulatú sejtek felszínén lévő fő hisztokompatibilitási komplexeken való megjelenítésüket és elutasítja az átalakult rákos sejteket . Összehasonlítva a gazdaszervezet által a transzformált rákos sejtek vagy a transzplantált xenogén sejtek kilökésére kifejtett immunválaszok molekuláris és celluláris mechanizmusait, számos hasonlóságot találunk. Mindkét sejtet a gazdaszervezet nem saját sejteknek tekinti, amelyeket a szervezetből veleszületett és adaptív immunitással kell kilökni . Érrendszer nélkül az emberi szérumban lévő anti-xeno antitestek nem indukálnak antitestválaszt és nem vezetnek hiperakut kilökődéshez, hanem a T-sejtek, NK-sejtek és makrofágok játszanak fő szerepet a transzplantált xenogén sejtek kilökésében . Ezek a sejtes immunválaszok a xenoantigénekre sokkal fontosabb szerepet játszanak a sejtes xenotranszplantációban, mint az allotranszplantációban, a szilárd szervi xenotranszplantációhoz képest . A xenogén T-sejtválaszok a recipiens T-sejtek xenoantigén peptidprezentációján keresztül (a recipiens II. osztályú molekulákon) a recipiens antigénprezentáló sejtek által történő recipiens T-sejt stimulációt foglalnak magukban, és erősségük és specificitásuk hasonló az allogén válaszhoz a T-sejt receptor repertoár, a járulékos molekulák kölcsönhatásai és a citokintermelés tekintetében . A xenogén T-sejt-mediált kilökődés a feltételezések szerint citotoxikus T-sejt-ölést, IL-2 stimulációval segítő T-sejteket vagy CD4 T-sejt-stimulációt foglal magában az NK-mediált közvetlen sejtelhalás aktiválása érdekében . És a T-sejt-kostimulációs blokkoló immunszuppressziós kezelést alkalmazták a sertés szigetsejtek xenotranszplantációjához főemlősökbe anti-IL-2 receptor és anti-CD154 antitestek alkalmazásával . A sejtes kilökődés mellett a transzplantált xenogén sejtek a gazdaszervezet humorális immunválaszainak célpontjai is, mint például a vér által közvetített azonnali gyulladásos reakció a transzplantált sertésszigeteken a vérlemezkék, a véralvadási és a komplementrendszer aktiválásával és leukocita-infiltrációval, ami szigetvesztéshez vezet .

Ezért lehetséges, hogy a xenogén szövetspecifikus sejtek transzplantációja a daganatokkal sújtott specifikus szövetekbe sejtes és humorális immunreakciót indukál a xenogén sejtek elutasítására, amelyek egyidejűleg felélesztik a tumorellenes immunválaszt a tumorok elutasítására.

Bár a legújabb immunellenőrzési pont gátlók (anti-CTLA4 és anti-PD/PD-L1 antitestek) jelentős áttörést jelentenek a recidiváló vagy metasztatikus daganatok kezelésében, a válaszarány korlátozott, és néhány reagáló betegnél még mindig rezisztencia alakul ki és előrehalad . Az immunellenőrzési pontgátlókkal összehasonlítva az általunk feltételezett xenogén sejtterápiás stratégia természetes kilökődési immunválaszt indukálna, beleértve a veleszületett és adaptív immunitás minden aspektusát, ami kollaterálisan több daganatellenes immunválaszt is feléleszthet, és magasabb válaszarányt és tartósabb rákkontrollt érhet el. Ezzel szemben az immunellenőrzési pont gátlók mesterségesen célozzák és blokkolják az immunrendszer egy specifikus gátló útvonalát, ami a kezelésre nem reagáló betegeknél, akiknél a tumorok nem expresszálják az ellenőrzőpont molekulákat, mint például a PD-L1, és kudarcot vallanak azoknál a betegeknél, akiknél rezisztencia alakul ki. Ezenkívül normális és funkcionális xenogén sejteket transzplantálnak a rákos szervekbe, ami javíthatja a betegek élettani funkcióit, de az immunellenőrzési pontblokád esetében, mivel az immungátló útvonalat mesterségesen és specifikusan blokkolják az antitestek, a szabályozatlan immunitás sokféle immunterápiával kapcsolatos mellékhatást okozhat a betegeknél az enyhétől a súlyos életveszélyesig .

A klinikai alkalmazás előtt preklinikai állatkísérletek segítségével értékelhető a xenogén sejtes terápia hatékonysága és biztonságossága a rákos megbetegedéseken, hogy javaslatot tegyenek a dózisra, a beadás módjára és a lehetséges hatásmechanizmusokra, valamint előre jelezzék a lehetséges mellékhatásokat. A rák egérben történő modellezése előrehaladt, hogy a kutatók tanulmányozhassák a rák kialakulásának és progressziójának összetett folyamatát, és tesztelhessék az új terápiákat olyan megközelítésekkel, mint az egerek tumorsejtvonalakkal vagy sejtmintákkal való beültetése, kémiai és vírusos rákkeltő anyagok alkalmazása a tumorok kiváltására, valamint olyan genetikailag módosított egerek előállítása, amelyekben tumorok alakulnak ki. Ezek az egér rákmodellek felhasználhatók a preklinikai vizsgálatokban a xenogén sejttranszplantáció hatásainak értékelésére, hogy meghatározzák a hatékonyságot és a daganatok patobiológiai változásait, hogy vizsgálják a transzplantált xenogén sejtek sorsát és hatását a daganatokra.