INTRODUCTION

L’épithélium cornéen possède la capacité de lisser les irrégularités stromales . Comme la tomographie par cohérence optique (OCT), les ultrasons numériques à très haute fréquence (VHF) et la microscopie confocale ont gagné une utilisation clinique généralisée, il a été noté que la compensation épithéliale est une cause majeure de régression optique après la chirurgie réfractive . Le stroma cornéen subit également des changements morphologiques longitudinaux en réponse à l’ablation au laser excimer, ce qui peut entraîner une régression réfractive .

Homéostasie et profil de l’épithélium cornéen

À la naissance, les cellules épithéliales cornéennes sont entièrement développées . L’épaisseur et la forme de l’épithélium cornéen sont régulées par un renouvellement cellulaire constitutif, la pression mécanique des paupières et des mécanismes basés sur les cytokines . Le remplacement de l’épaisseur totale de l’épithélium se produit tous les 5 à 7 jours par la prolifération des cellules souches limbiques (LSC) et des cellules épithéliales basales (BEC). L’équilibre entre la prolifération et la desquamation permet d’obtenir un profil épithélial cornéen central presque uniforme, d’une épaisseur moyenne d’environ 50 µm. Les cryptes épithéliales limbiques (LEC) existent entre les plis des palissades de Vogt à la jonction limbo-sclérale (Fig 1) . Les CSL au sein des LEC subissent des divisions asymétriques qui produisent une progéniture identique qui reste dans la crypte, et une cellule à amplification transitoire (TAC) qui migre de façon centripète pour devenir une BEC, et finalement une cellule épithéliale superficielle post-mitotique. L’augmentation de la prolifération des CEL est un précurseur nécessaire à la régression réfractive liée à l’épithélium. Il a été démontré que des concentrations accrues de cytokines après une perturbation épithéliale, telles que le facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF), le TGF β, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et le facteur de croissance des kératinocytes (KGF), sont mitogènes pour les LSC .

Réponse compensatoire de l’épithélium cornéen à la correction de la myopie

La kératomileusis in situ au laser, la PRK et le SMILE, pour corriger la myopie, impliquent un aplatissement de la cornée centrale pour diminuer la puissance optique. Après ces procédures, l’épithélium recouvrant la région aplatie subit une hyperplasie progressive, qui conduit à un épaississement et est souvent corrélée à une régression des résultats visuels. Cette hyperplasie peut ne pas se stabiliser avant 3 à 6 mois après le LASIK et jusqu’à 3 ans après la PRK. Reinstein et al. ont utilisé des ultrasons VHF sur une zone cornéenne de 10 mm pour montrer une augmentation d’environ 6 µm de l’épaisseur épithéliale sur la zone cornéenne centrale de 7 mm, un an après le LASIK pour la myopie. La réponse épithéliale la plus importante (~5µm d’épaississement) a été observée au cours du premier mois, et corrélée à un décalage de -0,39 D de la réfraction. Un épaississement épithélial central presque identique de 5 µm a été montré dans un intervalle de temps d’un mois après le LASIK, sur des patients myopes similaires, mais il n’a pas montré de changement correspondant de la réfraction. Dans les deux études, le profil épithélial a pris une forme lenticulaire plus épaisse au centre et effilée vers la périphérie (Fig 2).

Une étude longitudinale a montré que l’épithélium s’est épaissi de 6 µm, au centre, et de près de 10 µm dans la région médio-périphérique pour les corrections myopes élevées au LASIK (-8 à -9 D) à un an . Pour les patients présentant des erreurs de myopie intermédiaire (-3 à -4 D), l’épaississement moyen était de 1,15 µm au centre et de 3,04 µm dans la région médio-périphérique. Un épaississement plus important au milieu de la périphérie qu’au centre (~7µm contre ~4µm) a également été observé 6 mois après une PRK transépithéliale pour une myopie élevée (≤ -6 D).5 L’épaississement élevé au milieu de la périphérie peut indiquer que l’épithélium en cours de cicatrisation ne diffuse pas simplement dans une région de plus faible concentration, comme certaines études mathématiques l’ont suggéré, et qu’il répond plutôt à des différences de tension ou au gradient de courbure stromale sous-jacent. Indépendamment du modèle d’épaississement épithélial, l’épaisseur moyenne de l’épithélium sur l’ensemble de la cornée augmente avec des corrections plus importantes. Cependant, la réponse épithéliale n’est pas entièrement linéaire et peut être limitée par des contraintes biologiques pour des corrections très importantes. Une étude a montré que l’épithélium cornéen central s’épaississait d’environ 7, 9 et 12 µm entre 3 et 6 mois, après l’opération, pour des corrections myopiques faibles (-1,00 à -4,00 D), intermédiaires (-4,25 à -6,00 D) et élevées (-6,25 à -13,50 D), respectivement . La variation d’épaisseur par dioptrie de correction était significativement plus faible après des corrections myopiques plus importantes. Des résultats similaires ont été observés dans les analyses OCT de l’épaisseur épithéliale après le SMILE . Un épaississement épithélial central moyen de près de 3, 5 et 7 µm a été montré sur des cornées ayant subi un SMILE pour une myopie faible (< -4,00 D), intermédiaire (-4,00 à -6,00 D) et forte (> -6,00 à -10,00 D). Cette réponse non linéaire a montré que le remodelage épithélial est responsable d’une plus grande proportion de régression chez les patients ayant des erreurs de réfraction préopératoires plus petites . Le type de chirurgie réfractive influence également la réponse de l’épithélium. Dans une étude, l’ampleur de l’épaississement épithélial convergeait autour de 36 mois pour le LASIK et la PRK, cependant le taux d’épaississement était significativement plus élevé après la PRK (Fig 4) .

Les taux différentiels d’épaississement épithélial entre le LASIK et la PRK sont évidents au début, en raison du fait que l’épithélium repousse après le débridement après la PRK, mais l’épithélium post-PRK subit une hyperplasie à un taux plus élevé même après le rétablissement de l’épaisseur épithéliale préopératoire entre 3 et 6 mois, après l’opération . Cette constatation est une fonction de la réponse plus agressive de la cicatrisation des plaies observée après la PRK en raison de la perturbation de l’épithélium et de la membrane basale. Il est important de noter que certaines études ont utilisé l’OCT plutôt que la VHF pour évaluer l’épaisseur de l’épithélium. Une analyse comparative de ces modalités a montré qu’elles ne sont pas directement comparables. Une autre limite de ces études est qu’elles n’ont pas suivi les résultats visuels pendant la période de changement épithélial, laissant l’implication clinique de ces changements épithéliaux non abordée.

Réponse compensatoire de l’épithélium cornéen à la correction hypermétropique

Les ablations hypermétropiques pour corriger l’hypermétropie impliquent une augmentation de la puissance cornéenne en raidissant la courbure cornéenne centrale. Les ablations hypermétriques entraînent généralement des régressions optiques plus mauvaises que les corrections myopiques . La régression de la correction hypermétropique à pente centrale est obtenue par un anneau périphérique d’hyperplasie qui lisse la surface cornéenne (Fig 5).

Des études par ultrasons à très haute fréquence après un LASIK hypermétrope ont montré des changements nets d’épaisseur de l’épithélium cornéen plus importants que pour un LASIK myope . L’épithélium cornéen est devenu en moyenne 8 µm plus mince, au centre, et 24 µm plus épais, à la périphérie, par rapport aux niveaux préopératoires chez les patients présentant une moyenne de +3,84 D d’équivalent sphérique hypermétrope après LASIK . Une explication possible de la plus grande réponse après un LASIK hyperopique est que la croissance épithéliale est accélérée par les gradients de courbure stromale plus raides impartis par les corrections hyperopiques .

Homéostasie et profil du stroma

Le stroma cornéen est un tissu conjonctif quiescent dont la morphologie est régulée par sa force biomécanique et son équilibre hydrique . Le stroma occupe 90% du volume total de la cornée, et a une épaisseur d’environ 500 µm en son centre . Les kératocytes responsables de l’exsudation des composants structurels du stroma occupent environ 3 % du volume total du stroma. Les kératocytes proviennent des cellules souches stromales cornéennes (CSSC) qui présentent une homogénéité connue avec les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse31. Les cellules souches stromales cornéennes se trouvent le plus souvent dans le stroma limbique sous-jacent aux LEC, mais on les trouve aussi dans le stroma central (Fig 6) .

De plus, les CSSC migrent au centre pendant la réparation des plaies stromales et ont la capacité de se différencier en myofibroblastes . Il a été démontré qu’ils améliorent la transparence stromale, augmentent l’intégrité du volet LASIK et découragent la transformation des kératocytes en myofibroblastes lorsqu’ils sont introduits dans des cornées de mouton qui ont soutenu la création d’un volet LASIK .

Réponse compensatoire du stroma cornéen à la chirurgie réfractive

Les changements d’épaisseur du stroma suivent un modèle biphasique, en postopératoire. Un gonflement précoce et transitoire du fluide élève l’épaisseur cornéenne . Le gonflement liquidien se normalise ensuite vers la première semaine postopératoire. Sans traitement stéroïdien postopératoire, les processus inflammatoires peuvent prolonger la réaction de gonflement du stroma, entraînant un décalage myopique précoce et transitoire. Dans la deuxième phase du changement d’épaisseur, les kératocytes stromaux activés prolifèrent et exsudent des glycosaminoglycanes (GAG), de la fibrine et d’autres composants de la matrice extracellulaire. Ivarsen et al. ont montré que la PRK myope induit une réponse d’épaississement stromal plus importante que le LASIK au cours de la première année préopératoire (25,3 ± 17,2μm contre 12,9 ± 9,4μm) . La disparité de l’épaississement stromal entre le LASIK et la PRK peut être due au fait que le gonflement stromal après le LASIK est confiné au lit stromal résiduel sous le rabat . Des études ont montré que l’épaisseur du volet du LASIK augmentait de manière significative entre 3 et 9 mois après l’ablation myopique, avec une régression visuelle correspondante. La réponse épithéliale est probablement le facteur prédominant de la régression après une correction hypermétropique. Cependant, des études ont montré que les patients ayant subi une PRK, qui connaissent des régressions hypermétriques, présentent un amincissement stromal allant jusqu’à 25 µm, douze mois après l’intervention. Des données récentes provenant du SMILE hypermétrope ont montré une cicatrisation stromale et des réponses inflammatoires moindres par rapport au LASIK hypermétrope .

Rôle des cascades de cicatrisation cornéenne dans la régression visuelle

Les cascades de cicatrisation médiées par les cytokines reconstituent les cellules stromales et épithéliales cornéennes perdues pendant la chirurgie réfractive. Une élévation prolongée de la signalisation des cytokines peut provoquer des événements de prolifération cellulaire qui dépassent le rétablissement de l’intégrité de la surface et de la clarté optique, entraînant une régression (Fig 7). Les voies de cicatrisation de la cornée commencent par la libération de cytokines à partir de la surface oculaire perturbée. L’interleukine (IL)-1, l’IL-6, le facteur de nécrose tumorale (TNF)- α, le facteur de croissance épidermique (EGF), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le facteur d’activation des plaquettes (PAF), les protéines morphogéniques osseuses (BMP) 2 et 4, le ligand FAS, le TGF β et les facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGF) 1 et 2 sont hébergés par les cellules épithéliales de la cornée, la membrane basale et le film lacrymal. La blessure de l’épithélium entraîne la libération de ces cytokines et l’expression élevée de leurs récepteurs correspondants sur les cellules épithéliales et les kératocytes stromaux environnants. Les cytokines de surface diffusent passivement vers le stroma à une vitesse qui dépend de l’état de la membrane basale. L’exposition du stroma aux cytokines est instantanée après une PRK, en raison du débridement de l’épithélium et de la membrane basale sur toute l’épaisseur. À l’inverse, les procédures telles que le LASIK et le SMILE présentent une plus grande latence de libération des cytokines. Une fois à l’intérieur du stroma, les kératocytes les plus proches de l’ablation subissent une apoptose médiée par le ligand FAS qui est encore renforcée par la liaison IL-1, le TNF et d’autres cytokines de surface. La limite de l’apoptose des kératocytes, qui jouxte les zones d’ablation du tissu cornéen, peut s’être adaptée pour empêcher l’infiltration virale dans le stroma. L’apoptose prolongée des kératocytes peut entraîner un amincissement de la cornée et des changements de forme ultérieurs qui modifient l’état de réfraction de l’œil.