La signalisation de Wnt peut être inhibée par plusieurs antagonistes qui se lient soit au ligand de Wnt lui-même, soit aux récepteurs de Wnt. Les antagonistes connus de la signalisation Wnt comprennent les protéines Dickkopf (Dkk), le facteur inhibiteur de Wnt-1 (WIF-1) et les protéines secrétées apparentées à Frizzled (sFRPs). La famille Dkk des protéines sécrétées comprend les Dkk-1-4 et Soggy, une protéine présentant une homologie avec la Dkk-3, mais pas d’autres membres de la famille Dkk. Les Dkk-1, -2 et -4 fonctionnent comme des antagonistes de la signalisation Wnt canonique, soit en se liant à LRP-5/6 et en l’empêchant d’interagir avec les complexes Wnt-Frizzled, soit en se liant à Kremen-1 ou -2 et en déclenchant l’internalisation de LRP-5/6. En revanche, le WIF-1 et les sFRPs s’opposent à la signalisation Wnt en se liant directement aux protéines Wnt et en inhibant leur activité. Le WIF-1 est une protéine sécrétée qui peut se lier aux protéines Wnt par l’intermédiaire de son domaine WIF. Les membres de la famille sFRP (sFRP-1-5) se lient aux protéines Wnt par l’intermédiaire de leurs domaines riches en cystéine (CRD) N-terminaux, qui sont homologues aux CRD trouvés dans la famille Frizzled des récepteurs Wnt. Bien que l’on pense généralement que les sFRPs fonctionnent comme des antagonistes de Wnt, ils peuvent également améliorer la signalisation de Wnt en stabilisant ou en transportant les ligands de Wnt. En plus de se lier aux protéines Wnt, les sFRP peuvent également inhiber les voies de signalisation Wnt en se liant directement aux récepteurs Frizzled. Une expression réduite de sFRP est associée à une activation aberrante de la signalisation Wnt et à la tumorigenèse.