La señalización Wnt puede ser inhibida por varios antagonistas que se unen al propio ligando Wnt o a los receptores Wnt. Entre los antagonistas conocidos de la señalización Wnt se encuentran las proteínas Dickkopf (Dkk), el factor inhibidor Wnt-1 (WIF-1) y las proteínas secretas relacionadas con Frizzled (sFRPs). La familia Dkk de proteínas secretadas incluye Dkk-1-4 y Soggy, una proteína con homología a Dkk-3, pero no otros miembros de la familia Dkk. Dkk-1, -2 y -4 funcionan como antagonistas de la señalización Wnt canónica, bien uniéndose a LRP-5/6 e impidiendo que interactúe con los complejos Wnt-Frizzled, o bien uniéndose a Kremen-1 o -2 y provocando la internalización de LRP-5/6. En cambio, tanto WIF-1 como sFRPs antagonizan la señalización Wnt uniéndose directamente a las proteínas Wnt e inhibiendo su actividad. WIF-1 es una proteína secretada que puede unirse a las Wnt a través de su dominio WIF. Los miembros de la familia sFRP (sFRP-1-5) se unen a las proteínas Wnt a través de sus dominios ricos en cisteína (CRDs) N-terminales, que son homólogos a los CRDs encontrados en la familia Frizzled de receptores Wnt. Aunque generalmente se piensa que los sFRP funcionan como antagonistas de Wnt, también pueden potenciar la señalización Wnt estabilizando o transportando ligandos Wnt. Además de unirse a las proteínas Wnt, los sFRP también pueden inhibir las vías de señalización Wnt uniéndose directamente a los receptores Frizzled. Una expresión reducida de sFRP se asocia a una activación aberrante de la señalización Wnt y a la tumorigénesis.