När man stratifierar efter kategorier av läkemedelsanvändning var både ny användning av ACEI/ARB och fortsatt användning efter utskrivning från sjukhus förknippade med lägre dödlighet jämfört med ingen användning av ACEI/ARB, men (observera detta!) att sluta använda ACEI/ARB som ordinerats före sjukhusvistelse var förknippat med ökad dödlighet (HR, 1,23; 95 % CI, 1,17-1,30). Tester för interaktioner mellan användning av ACEI/ARB efter AKI och utfall beroende på basala komorbiditeter visade enligt min uppfattning inget informativt, och det fanns ingen skillnad i resultat beroende på omedelbar eller senare förskrivning av ACEI/ARB efter utskrivning av AKI

Diskussion

Definition av AKI

Det är en svår utmaning att reproducera KDIGO:s AKI-definition i rutinmässigt insamlade data, eftersom patienterna inte får sina kreatininnivåer testade regelbundet och det kan vara svårt att definiera baslinjen. I den här studien används bra metodik men det finns fortfarande begränsningar. För det första kan man föreställa sig graden av felklassificering som kan uppstå om man bara har två kreatininvärden – ett vid baslinjen och ett på sjukhuset. Patienter som sällan ses i primärvården tar bara blodprov när de är sjuka, så kreatininnivån är sannolikt högre än den verkliga baslinjen, vilket skulle leda till en underskattning av AKI. Patienter med regelbunden övervakning i öppenvården har däremot rutinmässiga blodprover och kommer att ha ett mer ”sant” mått på baslinjen för njurfunktionen. Felklassificering i epidemiologi är inte ett alltför stort problem om det inte är relaterat till exponeringen, men i den här studien kan det mycket väl vara det: tidigare ACEI/ARB-användare har troligen mer frekventa blodprover och kan vara mer benägna att utlösa AKI-definitionen.

En annan fråga är patienten med progressiv CKD i öppenvård. Om man här använder det genomsnittliga serumkreatininet före intagningen jämfört med nivåerna på sjukhuset kan AKI-definitionen utlösas när det i själva verket rör sig om en stadig försämring av njurfunktionen snarare än AKI. Detta är naturligtvis viktigt när efterföljande njurhändelser är ett resultat.

Det skulle vara bra att se information om antalet kreatinintest som ingår i AKI-definitionen. Ibland kan känslighetsanalyser med användning av senaste kreatinin före intagning, eller median, eller begränsning till personer med mer än ett visst antal blodprover vara användbara för att förstå hur AKI-definitionen påverkar de övergripande studieresultaten.

Definition av exponeringen

Att definiera läkemedelsanvändning från rutinmässiga förskrivningsdata har välkända problem. Den viktigaste här är att patienterna kanske inte tar läkemedlen i verkligheten. Hur ofta har du inte sett en öppenvårdspatient som har hämtat ut sitt rutinrecept efter utskrivningen och du säger till dem att de ska sluta ta ett eller flera av läkemedlen? Dessa personer skulle klassificeras som användare i den här studien – kom ihåg att de bara behövde hämta ut ett recept på ACEI/ARB inom sex månader efter inskrivningen för att klassificeras som användare (och likadant tidigare). Detta innebär att det finns en betydande felklassificering av huruvida patienterna verkligen använder läkemedlen.

För att förstå studien mer fullständigt skulle det vara användbart att veta det genomsnittliga antalet recept och hur många personer som klassificerades som AKI-användare efter bara ett. Läkemedelsanvändningen tidsuppdaterades så att människor övergick från icke-användare till användare efter att de fått läkemedlen förskrivna. En känslighetsanalys justerad för varaktigheten av ACEI/ARB-användning efter AKI, eller tidsuppdaterad för att sluta med läkemedlen hade dock kunnat hjälpa till att visa den faktiska effekten av dessa läkemedel.

Definition av utfallet

Det måste ha varit svårt att bestämma vad utfallet skulle vara i den här studien. I slutändan är den totala dödligheten det som vi bryr oss mest om som kliniker. Den totala dödligheten är dock ett knepigt resultat eftersom vi skulle förvänta oss att läkemedlen skulle påverka vissa men inte alla dödsorsaker. I en klinisk prövning bör ACEI/ARB minska den kardiovaskulära dödligheten, men i en studie där man jämför användare med icke-användare kan man mycket väl se att de kardiovaskulära dödsorsakerna är högre bland ACEI/ARB-användare på grund av förväxling av indikationen – ett stort problem inom farmakoepidemiologin. Omvänt slutar man ofta med ACEI/ARB-läkemedel hos svaga patienter som närmar sig döden, så i observationsstudier är den icke kardiovaskulära dödligheten ofta lägre för ACEI/ARB-användare jämfört med icke-användare – men inte av orsaksmässiga skäl. Om man kombinerar alla dödsorsaker tillsammans är det svårt att särskilja bidragen från dessa olika källor till snedvridning.

Det sekundära utfallet är inte heller okomplicerat. Det är oklart för mig varför kongestiv hjärtsvikt inkluderades tillsammans med andra njurrelaterade orsaker när hjärtsvikt är en så viktig indikation för läkemedlen utanför njursjukdom. Man skulle kunna förvänta sig att utfallet för hjärtsvikt skulle vara högre hos användare av ACEI/ARB som tidigare använt ACEI/ARB jämfört med icke-användare, och tabell 2 antyder att detta är sant: den justerade HR för hjärtsvikt vid en jämförelse mellan användare och icke-användare är 1,69 (95 % KI 1,18-2,41), vilket är en högre effektstorlek än för andra komponenter av njurutfallet (men observera att vi här kommer ner till ett litet antal utfall, så denna analys är endast justerad för ålder och kön).

För det sista bör man notera att njurutfallet efter AKI definieras genom kodning och inte genom serumkreatininnivåer. Även om detta har fördelar skapar det också potentiella källor till bias. Patienter med hjärtsvikt som tar ACEI/ARB har till exempel större sannolikhet att få blodprover än icke-användare och kan därför i slutändan diagnostiseras och läggas in med AKI än icke-användare.

Andra frågor

Det finns ett par andra frågor som är värda att nämna. Den första är att patienterna var tvungna att överleva under två års uppföljning efter AKI-intagningen. Detta är sannolikt ett sätt att undvika att resultaten påverkas kraftigt av läkemedelsavbrott hos de svagaste patienterna, och att ge information om långtidsresultat. Vi vet dock att detta är en mycket ohälsosam grupp människor med hög dödlighet, så att undersöka endast de som överlevde i två år begränsar resultatens generaliserbarhet till rutinmässig praxis. På samma sätt begränsar uteslutandet av patienter vars eGFR sjönk till <15 mls/min/1,73m2 på sjukhuset, oavsett om de senare återhämtade sig eller inte, generaliserbarheten till den sjukaste gruppen av patienter som vi tar hand om.

En annan begränsning är avsaknaden av information om njurfunktionen efter AKI. Personer med dålig återhämtning eller höga kaliumnivåer är mer benägna att inte få ACEI/ARB påbörjat eller återstartat, men också mer benägna att få dåliga resultat. Detta är inte en störande faktor – det är en del av orsakssambandet – så författarna gjorde rätt i att inte försöka justera för det. Det skulle ändå vara bra att se information om njurfunktionen för ACEI/ARB-användare och icke-användare efter AKI och inom de olika klasserna av läkemedelsanvändningsmönster.

Slutsats: min åsikt

Detta är ett oerhört komplext dokument där författarna har ansträngt sig mycket för att göra informationen kliniskt relevant och så robust som möjligt. För mig ger den dock ingen information som kommer att förändra min kliniska praxis.

Som nämnts ger propensity score matching balans för uppmätta confounders, men här finns det en stor potential för icke uppmätta variabler, i synnerhet relaterade till frailty. Därför kan det primära utfallet av total dödlighet förklaras av att de som förskrivs ACEI/ARB efter AKI är mindre sjuka än de som inte förskrivs (stöds av att det faktum att sluta använda en ACEI eller ARB som förskrivs före sjukhusintag var förknippat med ökad dödlighet (HR, 1,23; 95 % KI, 1,17-1,30)). På samma sätt är de patienter som fortsätter att ta läkemedlen efter AKI förmodligen de som löper hög risk för njur- och hjärtsviktsutfall, så det är inte förvånande att dessa är förhöjda jämfört med icke-användare. Den kritiska information som vi behöver – vad som händer med människor där det råder jämvikt om att återuppta ACEI/ARB efter AKI framgår inte av denna studie, och kan kanske bara behandlas genom en klinisk prövning, något där jag kan hålla fullständigt med författarna.

Till sist, här är ett tankeexperiment. Som nefrologer har vi blivit besatta av en godtycklig definition av AKI som är svår att operationalisera i rutindata. Föreställ dig att den här studien upprepades med inläggning efter en trafikolycka i stället för AKI (låt oss anta att det var en mindre allvarlig olycka utan tillhörande AKI!). Kan du övertyga dig själv om att resultaten skulle vara annorlunda?