Die klinische Xenotransplantation wurde auf die Verwendung von xenogenen Zellen ausgerichtet, die keine Gefäße haben und nicht der HAR- und AHXR-Abstoßung ausgesetzt sind. Schweine-Inseln wurden in diabetische nicht-menschliche Primaten transplantiert und es wurde gezeigt, dass Schweine-Inseln die Glukosekontrolle wiederherstellen und das Überleben verlängern. Fötale Nervenzellen vom Schwein wurden einseitig in Parkinson- und Huntington-Patienten transplantiert, und es wurde eine gewisse klinische Verbesserung beobachtet. Diese klinischen Studien zur zellulären Xenotransplantation haben gezeigt, dass die xenogene Zelltherapie ein vielversprechender Ansatz für eine Vielzahl menschlicher Krankheiten und Störungen ist, die durch zelluläre Dysfunktion oder Zelltod gekennzeichnet sind, um die Dysfunktion menschlicher Empfangsorgane wiederherzustellen. Das liegt daran, dass die Ausgangstiere wie Schweine ähnliche physische oder physiologische Eigenschaften wie der Mensch haben und daher eine artübergreifende physiologische Aktivität und Stoffwechselregulierung der xenogenen transplantierten Zellen in den Wirtsgeweben stattfindet. Wenn sich Krebserkrankungen in Geweben entwickeln, können sie aufgrund der Zunahme und Ausbreitung von Krebszellen ein irreversibles und unheilbares Gewebe- und Organversagen verursachen, und wenn Krebs ein lebenswichtiges Organ wie Gehirn, Lunge, Leber und Niere befällt, wird die Organfunktion beeinträchtigt und schreitet zum Versagen fort, was zum Tod führt. Lebertumore können beispielsweise Symptome einer fortschreitenden Leberzirrhose hervorrufen, die Leberfunktion beeinträchtigen und bei einer schwereren Form zu Leberversagen und damit zum Tod führen. Daher könnte die Transplantation von xenogenen Schweinehepatozyten bei Leberkrebspatienten die Leberfunktion teilweise wiederherstellen.

Wie bereits erwähnt, entwickeln sich Krebserkrankungen, weil Gewebe verletzt wird und Wunden entstehen, in denen die Zellproliferation durch mehrere Wachstumsfaktoren und Zytokine verstärkt wird, um die Regeneration des Gewebes zu unterstützen, so dass Krebszellen die Wundheilungsreaktionen zu ihrem eigenen Nutzen missbrauchen. Genetisch und epigenetisch veränderte Krebszellen mit proliferativem Potenzial an den Verletzungsstellen, unterstützt durch Entzündungszellen und Wachstums- bzw. Überlebensfaktoren, dominieren das Gewebe, um als chronische Wunde, die nicht heilt, oder als überhitzte Wunde zu wachsen. Darüber hinaus schädigen Operationen, Chemotherapeutika und Strahlentherapien das normale Gewebe und verursachen weitere Entzündungen und Wunden, die das Fortschreiten und die Ausbreitung von Krebs begünstigen können. Daher könnten therapeutische Ansätze, die auf die Wundheilung und Entzündung abzielen, einen weiteren Wirkmechanismus zur Kontrolle des Krebswachstums, der Metastasierung und des Ansprechens auf die Therapie bieten. Die xenogene Zelltherapie könnte solche Maßnahmen zur Förderung der Wundheilung und zur Verringerung der krebsfördernden chronischen Entzündung bieten, sobald sie in Tumorherde transplantiert werden, so wie es die Xenografts der Schweinehaut bei Wunden tun.

Die Immuntherapie bei Krebs basiert auf dem Konzept, dass die Aktivierung des Wirtsimmunsystems entweder durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder durch gentechnisch veränderte T-Zellen Tumoren, die dem Immunsystem entkommen, ausrotten könnte. Sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität sind an der Krebsimmunüberwachung beteiligt, wobei bestimmte angeborene und adaptive Immunzelltypen wie T-, B- und natürliche Killer-T-Lymphozyten (NKT), NK-Zellen, dendritische Zellen (DCs), Effektormoleküle und Regulationswege gemeinsam die Tumorbildung unterdrücken. Der Krebs-Immunoeditierungsprozess ist an der therapeutischen Wirkung von Immuntherapien gegen Krebs mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie CTLA-4, PD-L1 und PD-1 beteiligt, die auf Tumor-Escape-Mechanismen abzielen, um den immunsuppressiven Zustand des Wirts umzukehren. Es ist von großem Interesse, Therapiestrategien zu entwickeln, die die Kraft des Immunsystems nutzen, um transformierte Tumorzellen zu eliminieren, indem sie die Anti-Tumor-Immunantwort verstärken. Jüngste Fortschritte in der Genomsequenzierung und Bioinformatik haben die Anti-Tumor-Immunreaktionen auf Krebs mit dem Verständnis der Natur der Krebs-Neoantigene beschrieben, die ausschließlich in und auf Tumorzellen exprimiert werden, die durch fortschreitende Mutationsprozesse entstehen, die die Krebsevolution vorantreiben, und diese Krebs-Neoantigene erzeugen Peptidepitope, die von DC-Zellen präsentiert werden, um T-Zell-Kompartimente zu induzieren, die ihre Displays auf den Haupthistokompatibilitätskomplexen auf der Oberfläche der malignen Zellen erkennen und transformierte Krebszellen abstoßen. Vergleicht man die molekularen und zellulären Mechanismen der Immunreaktionen, die der Wirt ausübt, um transformierte Krebszellen oder transplantierte xenogene Zellen abzustoßen, so gibt es viele Ähnlichkeiten. Beide Zellen werden vom Wirtskörper als Nicht-Selbst-Zellen betrachtet, die vom Körper mit Hilfe der angeborenen und adaptiven Immunität abgestoßen werden. Ohne Blutgefäße lösen Anti-Xeno-Antikörper in menschlichen Seren keine Antikörperreaktion aus und führen zu einer hyperakuten Abstoßung, stattdessen spielen T-Zellen, NK-Zellen und Makrophagen eine wichtige Rolle bei der Abstoßung transplantierter xenogener Zellen. Diese zellulären Immunreaktionen auf Xenoantigene spielen bei der zellulären Xenotransplantation eine wichtigere Rolle als bei der Allotransplantation von festen Organen. Xenogene T-Zell-Reaktionen beinhalten eine Stimulation der T-Zellen des Empfängers durch die Präsentation von Xenoantigen-Peptiden (auf Klasse-II-Molekülen des Empfängers) durch Antigen-präsentierende Zellen des Empfängers und ähneln in Stärke und Spezifität einer allogenen Reaktion mit dem T-Zell-Rezeptor-Repertoire, den Interaktionen mit akzessorischen Molekülen und der Zytokinproduktion. Es wird angenommen, dass bei der T-Zell-vermittelten Abstoßung zytotoxische T-Zellen, Helfer-T-Zellen mit IL-2-Stimulation oder CD4-T-Zellen zur Aktivierung der NK-vermittelten direkten Zelltötung beteiligt sind. Bei der Xenotransplantation von Schweine-Inseln in nicht-menschliche Primaten wurde die T-Zell-Kostimulationsblockade durch die Verwendung von Anti-IL-2-Rezeptor- und Anti-CD154-Antikörpern eingesetzt. Neben der zellulären Abstoßung sind die transplantierten xenogenen Zellen auch Ziel von humoralen Immunreaktionen des Wirts, wie z. B. einer sofortigen blutvermittelten Entzündungsreaktion auf die transplantierten Schweineinseln mit der Aktivierung von Thrombozyten, des Gerinnungs- und des Komplementsystems und der Leukozyteninfiltration, was zu einem Inselverlust führt.

Daher ist es möglich, dass die Transplantation xenogener gewebespezifischer Zellen in die spezifischen Gewebe, die von Tumoren befallen sind, eine zelluläre und humorale Immunabwehr zur Abstoßung der xenogenen Zellen auslöst, die gleichzeitig eine Anti-Tumor-Immunreaktion zur Abstoßung der Tumoren auslöst.

Obwohl die jüngsten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA4- und Anti-PD/PD-L1-Antikörper) einen bedeutenden Durchbruch bei der Behandlung von rezidivierendem oder metastasierendem Krebs darstellen, ist die Ansprechrate begrenzt, und einige Patienten, die darauf ansprechen, entwickeln immer noch eine Resistenz und schreiten fort. Im Vergleich zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren würde unsere hypothetische xenogene Zelltherapie-Strategie eine natürliche Abstoßungsimmunreaktion auslösen, die alle Aspekte der angeborenen und adaptiven Immunität einschließt, die auch kollateral mehrere Anti-Tumor-Immunreaktionen wiederbeleben und eine höhere Ansprechrate und dauerhaftere Krebskontrolle erreichen kann. Im Gegensatz dazu zielen Immun-Checkpoint-Inhibitoren künstlich auf einen bestimmten immunhemmenden Signalweg ab und blockieren diesen, was dazu führen kann, dass die Behandlung bei Patienten, deren Tumoren keine Checkpoint-Moleküle wie PD-L1 exprimieren, nicht anspricht und bei Patienten, die eine Resistenz entwickeln, versagt. Darüber hinaus werden normale und funktionelle xenogene Zellen in Krebsorgane transplantiert, was die physiologischen Funktionen der Patienten verbessern kann, aber für die Immun-Checkpoint-Blockade, da der immunhemmende Weg künstlich und spezifisch durch Antikörper blockiert wird, könnte die dysregulierte Immunität eine Vielzahl von immuntherapiebedingten unerwünschten Ereignissen bei Patienten verursachen, die von leicht bis schwer lebensbedrohlich reichen .

Vor der klinischen Anwendung können präklinische Tierstudien dazu dienen, die Wirksamkeit und Sicherheit der xenogenen Zelltherapie bei Krebs zu bewerten, um Vorschläge für die Dosis, den Verabreichungsweg und mögliche Wirkmechanismen zu machen und mögliche unerwünschte Ereignisse vorherzusagen. Die Modellierung von Krebs in Mäusen ist so weit fortgeschritten, dass Forscher die komplexen Prozesse der Krebsentstehung und -progression untersuchen und neuartige Therapeutika testen können, indem sie Mäusen Tumorzelllinien oder -explantate einpflanzen, chemische und virale Karzinogene verwenden, um Tumore auszulösen, und gentechnisch veränderte Mäuse erzeugen, die Tumore entwickeln. Diese Mäusekrebsmodelle können in präklinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen der Transplantation xenogener Zellen verwendet werden, um die Wirksamkeit und die pathobiologischen Veränderungen in Tumoren zu bestimmen und das Schicksal und die Wirkung transplantierter xenogener Zellen auf Tumoren zu untersuchen.