Klinische Darstellung und Diagnose

X-gekoppelte schwere kombinierte Immundefizienz (SCIDX-1) ist die häufigste Form von SCID und macht etwa 45 % der gemeldeten Fälle aus (McWilliams et al., 2015). Nach der jüngsten Revision der Schätzungen der SCID-Inzidenz auf der Grundlage der Ergebnisse des Neugeborenen-Screenings (Kwan et al., 2014) kann das Auftreten von SCIDX-1 bei ∼1:60 000 männlichen Geburten erwartet werden.

Typischerweise treten SCIDX-1-Patienten in den ersten Lebensmonaten mit dem oben beschriebenen Phänotyp der Anfälligkeit für schwere Infektionen und Gedeihstörung auf. Laboruntersuchungen zeigen in der Regel eine ausgeprägte Lymphopenie der T-Zellen und NK-Zellen (natürliche Killerzellen), wobei die B-Zellen erhalten bleiben, obwohl die Produktion von Immunglobulinen stark reduziert ist, wenn nicht sogar ganz fehlt. Reife T-Zellen fehlen nicht nur im peripheren Blut, sondern sind auch im peripheren lymphatischen Gewebe praktisch nicht vorhanden. Dem Thymus fehlt die kortikomedulläre Differenzierung, lymphatische Vorläufer sind kaum vorhanden, und Hassall-Körperchen sind nicht vorhanden. Diese Befunde deuten auf eine frühe Blockade der T-Zell-Differenzierung hin.

Während SCIDX-1 leicht an den typischen klinischen Merkmalen zu erkennen ist, wurden auch mehrere Fälle mit atypischen klinischen und/oder Laborergebnissen beschrieben, die entweder mildere Merkmale und/oder einen verzögerten klinischen Beginn mit fortschreitendem Verlust der T-Zellzahl und -funktion aufweisen (Brooks et al., 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015), und/oder das Vorhandensein einer ungewöhnlichen Anzahl von T- und/oder NK-Zellen (Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014). Darüber hinaus wurden auch klinische Präsentationen von SCIDX-1 beschrieben, die das Omenn-Syndrom nachahmen (Shibata et al., 2007; Wada et al., 2008; Gruber et al., 2009). Schließlich kann eine mütterliche T-Zell-Transplantation zu hohen T-Zell-Zahlen führen, was die Diagnose von SCIDX-1 erschweren und verzögern kann.

Wie die Bezeichnung bereits andeutet, ist diese Form von SCID ein X-chromosomal vererbtes Merkmal. Das Gen, das SCIDX-1 zugrunde liegt, wurde Mitte der 1980er Jahre zunächst auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq13) kartiert (de Saint Basile et al., 1987; Puck et al., 1993a). Nach der Klonierung und Lokalisierung des Gens, das für die gemeinsame Gamma-Kette der Zytokinrezeptoren (IL2RG (Interleukin-2-Rezeptor-Gamma)) kodiert, auf demselben Locus, wurde erkannt, dass SCIDX-1-Patienten Mutationen tragen, die die Expression des IL2RG-Genprodukts beeinträchtigen, der gemeinsamen Gamma-Kette (γc, auch bekannt als CD132), einer kritischen Komponente der Zytokinrezeptoren für Interleukin (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 (Kovanen und Leonard, 2004). IL2RG wurde daher als das Gen identifiziert, das, wenn es mutiert ist, SCIDX-1 verursacht (Takeshita et al., 1992; Noguchi et al., 1993; Puck et al., 1993b). Das IL2RG-Gen erstreckt sich über 4,5 kb genomischer DNA und ist in acht Exons organisiert, die eine cDNA (komplementäre Desoxyribonukleinsäure) von 1124 Nukleotiden kodieren. Das γc-Protein gehört zur Familie der Zytokinrezeptoren und wird auf der Oberfläche von lymphoiden und myeloischen Zellen sowie hämatopoetischen Vorläuferzellen exprimiert (Leonard, 1994; Orlic et al., 1995). Der extrazelluläre Teil des Moleküls wird von den Exons 1-5 kodiert und trägt die in der Genfamilie konservierten Cysteine und das wiederholte Tryptophan- und Serin-Motiv (WSXWS). Der größte Teil des Exons 6 kodiert den Transmembranteil, und die Exons 7-8 kodieren die intrazelluläre Domäne, die mit dem Januskinase-Familienmitglied 3 (JAK3) assoziiert ist (Russell et al., 1994; Miyazaki et al., 1994). Mutationen, die von betroffenen Patienten isoliert wurden, finden sich in der gesamten IL2RG-Sequenz, mit einer besonderen Konzentration in den Exons 3-5. Missense-Mutationen sind die häufigsten pathogenen Veränderungen, die bei betroffenen Patienten gefunden werden, gefolgt von Nonsense-Varianten und Insertionen/Deletionen (Puck et al., 1996). Mutationen, die die Expression und Funktion von γc aufheben, führen wahrscheinlich zu dem typischen SCID-Phänotyp bei betroffenen Patienten. Andererseits wurden atypische klinische Präsentationen von SCIDX-1 bei Patienten beschrieben, die Spleißstellen- oder Missense-Mutationen von IL2RG tragen, die zur Expression geringerer Mengen von γc-Protein mit konservierter Bindungsaffinität für IL-2 führen, oder γc-Genmutationen, die die Interaktion mit JAK3 reduzieren und damit die T-Zell-Aktivierung beeinträchtigen (DiSanto et al., 1994; Russell et al., 1994; Schmalstieg et al., 1995). Schließlich können einige Missense-Mutationen des IL2RG zur Expression normaler Mengen des γc-Proteins mit reduzierter IL-2- (oder IL-7-) Bindung führen (Sharfe et al., 1997; Kumaki et al., 1999).

Die Pathophysiologie der Krankheit wird durch die kritische Rolle von γc in mehreren wichtigen Zytokin-Signalwegen definiert (Abbildung 1). Zusammen mit den Untereinheiten IL-2Rα und IL-2Rβ bildet γc den zellulären Rezeptor für IL-2 und ist für dessen Signaltransduktion durch Aktivierung von JAK3 wesentlich (Leonard et al., 1994). Darüber hinaus gehört γc auch zu den Rezeptoren für IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 und vermittelt deren Signaltransduktion (Kovanen und Leonard, 2004). Der Phänotyp von SCIDX-1 ist daher das Ergebnis einer Kombination von Defekten in allen sechs dieser Zytokin-/Rezeptorsysteme. Der Mangel an IL-7-Signalen wird als Hauptgrund für den T-Zell-Differenzierungsdefekt angesehen. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die IL-7-Signalübertragung für die Lymphozytenentwicklung von entscheidender Bedeutung ist (Peschon et al., 1994; von Freeden-Jeffry et al., 1995; Puel et al., 1998), und man geht davon aus, dass das Fehlen dieser Funktion bei SCIDX-1-Patienten zu einer mangelhaften Proliferation und einem mangelhaften Überleben der frühen T-Zell-Vorläufer im Thymus führt, was eine T-Zell-Lymphopenie zur Folge hat. Die gestörte B-Zell-Funktion bei SCIDX-1 kann auf die abnorme Signalübertragung durch die IL-4- und IL-21-Rezeptoren zurückgeführt werden, die bei der Regulierung der B-Lymphozytendifferenzierung und der Immunglobulinproduktion eine wichtige Rolle spielen (Nelms et al., 1999; Ozaki et al., 2002; Recher et al., 2011). Andererseits ist eine gestörte IL-15-Signalübertragung wahrscheinlich die Ursache für den bei SCIDX-1 beobachteten NK-Zellmangel, da IL-15 (in Kombination mit dem Stammzellfaktor) eine Rolle bei der Induktion der Bildung von CD56+ NK-Zellen aus CD34+ hämatopoetischen Vorläufern spielt (Mrozek et al., 1996).

Abbildung 1. Schematische Darstellung der biochemischen Pfade, die bei T-B+ mit schwerer kombinierter Immunschwäche (SCID) betroffen sind. Die Rolle von γc und Januskinase-Familienmitglied 3 (JAK3) bei der Signaltransduktion der Interleukin (IL)-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21-Rezeptoren ist angegeben. Die Rolle der IL-7Rα-Kette bei der Weiterleitung des IL-7-Signals durch den IL-7-Rezeptor ist ebenfalls dargestellt. Die Hinzufügung eines „P“-Restes an STAT-Molekülen (Signal Transducer and Activator of Transcription) weist auf deren Phosphorylierung nach der Bindung von Interleukin und der Aktivierung des Rezeptors hin.

Eine klinische Anamnese von Infektionen und Lymphopenie bei einem männlichen Säugling sollte den Verdacht auf SCIDX-1 wecken. Das Fehlen eines Thymusschattens und eine positive Familienanamnese für SCID können zusätzliche und offensichtliche diagnostische Anhaltspunkte liefern (McWilliams et al., 2015). Die durchflusszytometrische Analyse der γc-Zelloberflächenexpression ist ein einfaches und schnelles Verfahren, das die Diagnose SCIDX-1 anzeigen kann. Der durchflusszytometrische Nachweis des γc-Moleküls auf der Oberfläche von Lymphozyten kann jedoch aufgrund der Lymphopenie oder des möglichen verwirrenden Vorhandenseins von mütterlichen T-Zellen eine Herausforderung darstellen. Darüber hinaus sind einige genetische Mutationen, die das von dem durchflusszytometrischen Antikörper erkannte γc-Epitop nicht beeinträchtigen, mit einer normalen γc-Expression vereinbar (Puck et al., 1997b). Schließlich wurde in seltenen Fällen das Vorhandensein von Reversionsereignissen nachgewiesen, die zu einer normalen γc-Sequenz und -Expression in peripheren Blutlymphozyten führen (Stephan et al., 1996; Kawai et al., 2012). Die endgültige Diagnose basiert daher sowohl bei klassischen als auch insbesondere bei atypischen klinischen Präsentationen von SCIDX-1 auf der genetischen Analyse des IL2RG-Lokus und der Identifizierung pathologischer Genmutationen. Wie bei anderen genetischen Erkrankungen ermöglicht die Bestimmung des spezifischen molekularen Defekts bei SCIDX-1-Patienten die Feststellung des Trägerstatus bei weiblichen Verwandten und die Möglichkeit der Pränataldiagnose bei männlichen Föten, die einem Risiko ausgesetzt sind (Puck et al., 1997a).

Die ähnliche klinische und labortechnische Präsentation anderer Formen von SCID führt dazu, dass SCIDX-1 differentialdiagnostisch mit JAK3- und IL-7Rα-Mangel in Verbindung gebracht werden muss, obwohl letzterer im Allgemeinen mit nachweisbaren NK-Zellen im peripheren Blut auftritt (siehe unten). Eine T-Zell-Lymphopenie mit zirkulierenden B-Lymphozyten ist auch ein Merkmal des vollständigen DiGeorge-Syndroms, das jedoch aufgrund der charakteristischen klinischen und labortechnischen Merkmale, einschließlich des Vorhandenseins von NK-Zellen, vermutet werden sollte. Da etwa 2-5% der SCIDX-1-Patienten eine niedrige B-Zellzahl aufweisen (Buckley et al., 1997), sollten auch autosomal-rezessive SCID aufgrund eines Mangels an rekombinaseaktivierendem Gen (RAG)-1 oder RAG-2 oder Artemis-Gendefekten in Betracht gezogen werden.

Unbehandelt ist die Prognose von SCIDX-1 schlecht, und die meisten Jungen mit typischer klinischer Präsentation erliegen in den ersten 1-2 Jahren an Infektionskomplikationen trotz aggressiver Behandlung von bakteriellen, viralen und Pilzinfektionen und anderen obligatorischen Maßnahmen, zu denen die Bestrahlung von Blutprodukten zur Vermeidung von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen (GvHD) und das Zurückhalten von Lebendimpfstoffen wie BCG gehören. Immunglobulin-Ersatztherapien und andere Prophylaxe-Maßnahmen stellen keine realistischen langfristigen Ansätze dar, und es müssen dringend Maßnahmen zur Wiederherstellung eines funktionierenden Immunsystems durchgeführt werden.