Einführung

In diesem Artikel werden verschiedene Modellierungsversuche zur Wundheilung, Wundkontraktion, Krebsentstehung und Angiogenese vorgestellt. Die Wundkontraktion ist ein biologischer Abwehrmechanismus, der nach einer Wunde auftritt. Der Mechanismus zielt darauf ab, zu verhindern, dass gefährliche Chemikalien und Krankheitserreger (Bakterien) durch eine verwundete Öffnung in den Körper eindringen. Dieser Prozess basiert auf einer Verkleinerung der Wundfläche. Bei Hautwunden und in einer Umgebung ohne angemessene medizinische Versorgung ist dieser Mechanismus sehr wünschenswert und erhöht kurzfristig die Überlebensrate des Menschen. Über einen längeren Zeitraum hinweg nimmt jedoch die Lebensqualität des Einzelnen ab, da sich die mechanischen Eigenschaften der Haut aufgrund von Restspannungen und -belastungen verändern, die die Verformbarkeit der Haut verringern und dadurch zu einer möglichen Behinderung des Patienten führen.

Der zweite Prozess, den wir in diesem Kapitel betrachten, ist die Angiogenese. Angiogenese ist die Neubildung eines Gefäßnetzes aus einem bereits bestehenden Blutgefäßnetz. Der Prozess der Angiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der Heilung von Schäden, der Entwicklung von Organen, aber auch bei der Entwicklung, dem Wachstum und der Metastasierung (Ausbreitung) von Krebs.

Daher sind biomedizinische Mechanismen wie Wundheilung, Entwicklung von Narbengewebe, Kontraktion der Haut und Entwicklung von Krebs Prozesse, die einen großen Einfluss auf das Überleben und die Lebensqualität des Einzelnen haben. Um diese Prozesse behandeln zu können, ist es wichtig, geeignete Therapien zu entwickeln und den derzeitigen Stand der Technik zu verbessern. Um die gängigen Therapien zu verbessern, ist es wichtig, die beteiligten biologischen Mechanismen so gut zu verstehen, dass diese Prozesse gesteuert werden können. Das Verständnis dieser Prozesse und die Verbesserung von Therapien werden aufgrund der Alterung der Gesellschaft immer wichtiger. Das Phänomen der Alterung der Weltbevölkerung stellt eine große Belastung für das Gesundheitswesen dar, und in Zukunft werden mehr und mehr robotische Behandlungen und Diagnosen benötigt werden. Die Robotik erfordert neben der Suche nach Verfahren zur Verbesserung der derzeitigen Therapien ein gründliches Verständnis der biologischen Mechanismen, die bei verschiedenen Krankheiten eine Rolle spielen.

Um ein detailliertes Verständnis zu erlangen, ist die Entwicklung von Hypothesen über die biologischen Mechanismen unerlässlich. Um die Qualität der Hypothesenentwicklung zu bewerten, ist eine Verbindung zu experimentellen Beobachtungen (sowohl klinisch „in vivo“ als auch im Labormaßstab „in vitro“) von entscheidender Bedeutung. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer Quantifizierung der konstruierten Hypothesen und Erkenntnisse. Diese Quantifizierung eröffnet den Weg zum Entwurf mathematischer Modelle, in denen mehrere Teilprozesse beschrieben und über quantitative Beziehungen miteinander verknüpft werden. Die mathematischen Modelle zielen darauf ab, (Teile) der biomedizinischen Phänomene mit einer Verbindung zu experimentellen Ergebnissen zu beschreiben. Man sollte sich natürlich darüber im Klaren sein, dass die Modellierungsbemühungen aus folgenden Gründen nicht unbegrenzt sind: begrenzte intellektuelle Kapazität des Modellierers, begrenzte Menge an nützlichen experimentellen Informationen, begrenzte Rechenressourcen und aufgrund von Fehlern, die durch Rundung (reelle Zahlen können im Computer nur mit einer vordefinierten Anzahl von Bits ausgedrückt werden), Trunkierung (numerische Fehler), Unsicherheiten in den Daten und Ungenauigkeiten bei der Beschreibung der Geometrie des Bereichs entstehen. Es ist zu bedenken, dass ein mathematisches Modell in der Regel den Eindruck des Modellierers von der Realität widerspiegelt und dass verschiedene Modelle die gleichen Ergebnisse und Auswirkungen haben können. Dies bedeutet, dass mathematische Modelle im Allgemeinen einen Teil ihres Nutzens bei der Entwicklung detaillierter Erkenntnisse über einen biologischen oder physikalischen Mechanismus verlieren, und zwar in dem Sinne, dass die Modelle die mögliche Plausibilität verschiedener Theorien zur Erklärung experimenteller Beobachtungen aufzeigen. Dennoch kann den mathematischen Modellen ein gewisser Vorhersagewert zugeschrieben werden, vorausgesetzt, dass die Auswertung der Modellierungsergebnisse gewissenhaft und sorgfältig erfolgt.

Um die verschiedenen biomedizinischen Prozesse wie Wundheilung und Wundkontraktion zu beschreiben, sind viele verschiedene mathematische Modelle entwickelt worden. Diese Formalismen beruhen auf verschiedenen mathematischen Prinzipien und werden auf verschiedenen Skalen angewendet. So gibt es Modelle auf (sub-)zellulärer Ebene, in denen (sub)zelluläre Prozesse simuliert werden. Bei den subzellulären Prozessen kann man an Modelle denken, die sich mit der Diffusion durch das Zytoplasma oder mit dem Transport großer Moleküle zwischen der Zellmembran und dem Zellkern durch den „gehenden Transport“ befassen, indem sie von Dynein und Kinesin über Mikrotubuli „getragen“ werden, die den Zellkern mit der Membran verbinden. Einige Modellierungsversuche wurden von Crossley et al. (2012) durchgeführt. Darüber hinaus können zelluläre Prozesse wie die Migration so beschrieben werden, dass auch die Verformung der Zelle berücksichtigt wird. Einige Arbeiten in dieser Richtung stammen von Borau et al. (2014), Madzvamuse und George (2013), Yang et al. (2016) und Vermolen und Gefen (2012), um nur einige von ihnen zu nennen. Die detaillierte Beschreibung der Verformung jeder einzelnen Zelle ergibt ein sehr genaues Modell; die Anwendung dieser Art von Modellen auf klinische Fälle würde jedoch zu hohe Anforderungen an die Rechenleistung stellen. Zu diesem Zweck kann man auch für alle Zellen die gleichen Eigenschaften, auch hinsichtlich der Zellgeometrie, erreichen und jede Zelle als projizierten Kreis in 2D oder als Kugel in 3D modellieren. Dies ermöglicht die Behandlung von Zellen in Kolonien, wobei auch die Kollaboration von Zellen, die in vielen der oben genannten biomedizinischen Prozesse wichtig ist, in die Modelle einbezogen werden kann. Diese Klasse von Modellen im Koloniemaßstab ist nach wie vor durch die Größe des Berechnungsbereichs begrenzt, da ein dreidimensionaler Bereich von beträchtlicher Größe die Verwendung einer großen Anzahl von Zellen erfordert, was wiederum eine enorme Belastung für die Berechnungsinfrastrukturen darstellt. Woods et al. (2014) implementierten eine CPU-basierte Berechnungsumgebung für Zellkoloniemodelle. Dies ist wahrscheinlich der richtige Weg. Veröffentlichungen über Zellkoloniemodelle stammen u. a. von Byrne und Drasdo (2009), Drasdo und Höhme (2005) sowie Rey und Garcia-Aznar (2013). Die Position der Zellen wird durch ein System gekoppelter (stochastischer) Differentialgleichungen beschrieben. Alternative Modelle in dieser Größenordnung wurden auf der Grundlage von zellulären Automaten (insbesondere zellulären Potts) von Van Oers et al. (2014), Merks und Koolwijk (2009a) sowie Granier und Glazier (1992) entwickelt. In den letztgenannten Modellen werden die Zellpositionen durch ein Gitter beschrieben, bei dem jedem Punkt mehrere diskrete Zustände wie „besetzt“ oder „nicht besetzt“ zugewiesen werden. Die Wanderung der Zellen erfolgt durch Markov’sche Prozesse der Gitterpunkte durch Nachbar-zu-Nachbar-Kommunikation und physikalische Gesetze zur Bewertung der Übergangswahrscheinlichkeit. Dieses Prinzip der Markov’schen Ketten könnte wahrscheinlich auch zur Behandlung der Zellteilung oder des Zelltods in zellulären Potts-Modellen verwendet werden, aber soweit bekannt, wurde dies noch nie getan. Um mit größeren räumlichen Maßstäben umgehen zu können, behandeln die Modelle die Zellen nicht mehr als einzelne Einheiten, sondern die Zelldichten als Anzahl pro Flächen- oder Volumeneinheit. Diese Modelle bestehen aus Systemen von partiellen Differentialgleichungen. Diese große Skala wird gemeinhin als Kontinuumsskala bezeichnet. Modelle für die Wundheilung und Wundkontraktur sowie die Bildung hypertropher Narben wurden von Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009) und Koppenol et al. (2016a,b,c) beschrieben, um nur einige zu nennen.

Der vorliegende Artikel betrachtet eine Brücke zwischen Modellen auf der Kontinuumsskala und Zellkoloniemodellen, bei denen Zellen als individuelle Einheiten behandelt werden, während chemische und mechanische Größen durch partielle Differentialgleichungen auf der Kontinuumsskala behandelt werden. Die Größen, die durch Systeme von partiellen Differentialgleichungen mit Anfangs- und Randbedingungen definiert sind, können in einfachen Fällen über Greensche Funktionen und Überlagerungen berechnet werden. In komplexeren Fällen, die die Geometrie oder die Nichtlinearität der Gleichungen betreffen, wird die Lösung üblicherweise durch die Verwendung von Finite-Elemente-Methoden angenähert. In diesem Artikel wird die Anwendung von Finite-Elemente-Methoden vorgestellt, bei denen auch die Bewegung des Finite-Elemente-Netzes berücksichtigt wird. Im Abschnitt „Modellierungsannahmen“ werden die grundlegenden Prinzipien der Modelle für die verschiedenen Anwendungen vorgestellt. Im Abschnitt „Numerische Methoden“ werden die numerischen Methoden beschrieben, die in dieser Klasse von Studien zum Einsatz kommen. Der Abschnitt „Simulationsergebnisse“ zeigt einige der Ergebnisse, und im Abschnitt „Klassifizierung der Modelle und weiterführende Literatur“ werden schließlich einige Schlussfolgerungen gezogen.