Wilkins wurde in der Gemeinde St. Giles, Norwich, als Sohn von William Wilkins (1751-1815) geboren, einem erfolgreichen Bauunternehmer, der auch eine Theaterkette betrieb. Sein jüngerer Bruder George Wilkins wurde Erzdiakon von Nottingham.

Er besuchte die Schule in Norwich und erhielt dann ein Stipendium für das Gonville and Caius College in Cambridge. Im Jahr 1800 schloss er sein Studium als 6. Mit der Verleihung des Worts Travelling Bachelorship im Jahr 1801, das mit 100 £ für drei Jahre dotiert war, konnte er zwischen 1801 und 1804 die klassischen Altertümer Griechenlands, Kleinasiens und der Magna Græcia in Italien besuchen. Auf seiner Reise wurde er von dem italienischen Landschaftsmaler Agostino Aglio begleitet, den Wilkins als Zeichner für die Expedition engagiert hatte. Aglio lieferte die Zeichnungen für die Aquatinta-Tafeln von Denkmälern, die Wilkins‘ Bände von der Expedition illustrierten, wie etwa The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins war seit 1817 Mitglied der Society of Dilettanti. Er veröffentlichte Forschungen über klassische und gotische Architektur und wurde zu einer der führenden Persönlichkeiten des englischen Greek Revival des frühen 19. Jahrhunderts.

Seine architektonische Karriere begann 1804 mit seinen Entwürfen für das neu gegründete Downing College in Cambridge im Stil des Greek Revival. Der Auftrag kam, nachdem frühere Pläne im palladianischen Stil von James Wyatt als nicht ausreichend klassisch abgelehnt worden waren. Wilkins ordnete die College-Gebäude um einen einzigen großen Innenhof an. Die Bauarbeiten begannen 1807 und schritten langsam voran, bis sie 1821 zum Stillstand kamen, da Wilkins‘ Entwurf noch immer unvollständig war.

Im Jahr 1806 entwarf Wilkins ein College in der Nähe von Hertford für die East India Company. Nach der Auflösung der Kompanie wurde es zum Haileybury College. Er baute Osberton House in der Nähe von Worksop oder erweiterte es. Auf diese Arbeiten folgten 1808 der dorische Eingang zu den Lower Assembly Rooms in Bath und eine Villa in North Berwick für Sir H. D. Hamilton. In Grange Park, Northington, Hampshire, baute Wilkins 1809 ein bestehendes Haus aus dem siebzehnten Jahrhundert um und gab ihm die Form eines griechischen Tempels mit einem großen dorischen Portikus an einem Ende.

Im Jahr 1815 erbte Wilkins die Kette von sechs Theatern seines Vaters. Er leitete sie für den Rest seines Lebens weiter, baute mehrere von ihnen um oder gestaltete sie neu und entwarf gelegentlich auch Kulissen.

1822-26 arbeitete er mit John Peter Gandy am Clubhaus des neuen United University Club in der Pall Mall. 1824 wurde er Mitglied der Royal Society und 1826 Vollmitglied.

Wilkins hatte Einfluss auf die Entwicklung des Trafalgar Square in London, der im Rahmen eines Plans von John Nash erschlossen worden war. Er setzte sich dafür ein, dass die neue National Gallery an der Nordseite des Platzes errichtet wurde, und schlug zunächst vor, das bestehende Gebäude, William Kents Great Mews, für diesen Zweck umzubauen. Die Regierung akzeptierte die Idee, entschied sich aber für einen kompletten Neubau, und ein neoklassizistischer Entwurf von Wilkins setzte sich gegen alternative Entwürfe von Nash und CR Cockerell durch. Wilkins entwarf auch Pläne für die Gestaltung des Platzes selbst. Sie wurden nicht umgesetzt, obwohl der Entwurf, der nach Wilkins‘ Tod von Charles Barry realisiert wurde, viele seiner Ideen aufgriff. Das Aussehen der National Gallery (1832-38), die ursprünglich auch die Royal Academy beherbergte, zog von Anfang an viel negative Kritik auf sich; in jüngerer Zeit kam John Summerson zu dem Schluss, dass Wilkins‘ Fassade zwar viele Vorzüge hat, „kritisch betrachtet als Fassade, die einen großen Platz beherrscht, ist ihre Schwäche offensichtlich“.

Wilkins realisierte zwei weitere bedeutende Londoner Gebäude in einem strengen klassizistischen Stil: University College, Gower Street, und St. George’s Hospital, beide 1827-28 entworfen. Zu seinen weiteren Werken im Greek Revival-Stil gehören das Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, die St. Paul’s Church, George Street, Nottingham 1822 und das Yorkshire Museum (1830). Er war verantwortlich für zwei Säulen zum Gedenken an Admiral Nelson, eine in Dublin und das Britannia-Denkmal in Great Yarmouth. Beide gehen dem Entwurf von William Railton für den Trafalgar Square voraus.

Er schuf auch Gebäude im gotischen Stil, wie das Dalmeny House für Lord Rosebery 1814-17 und Tregothnan für Lord Falmouth 1816. Er verwendete den Stil an mehreren Colleges in Cambridge: 1823 gewann er den Wettbewerb für den Entwurf einer Reihe neuer Gebäude für das King’s College, Cambridge, bestehend aus der Halle, der Propstei, der Bibliothek und einer steinernen Abschirmung zur Trumpington Street, und im selben Jahr begann er mit den Arbeiten am King’s Court des Trinity College und neuen Gebäuden, einschließlich der Kapelle, am Corpus Christi College.

Im Jahr 1827 wurde Wilkins zum Architekten der East India Company ernannt und führte im darauffolgenden Jahr Umbauten an ihrem Gebäude in der Leadenhall Street durch. Er beteiligte sich am Wettbewerb für den Entwurf der Säule des Herzogs von York und 1836 an dem für den Wiederaufbau der Houses of Parliament. Nachdem er den letztgenannten Wettbewerb nicht gewonnen hatte, griff er die Pläne seiner Konkurrenten und die Entscheidung des Komitees in einem Pamphlet mit der Unterschrift „Phil-archimedes“ an.

Nach dem Tod von John Soane im Jahr 1837 wurde er zum Professor für Architektur an der Royal Academy ernannt, hielt aber keine Vorlesungen mehr, bevor er selbst am 31. August 1839 in seinem Haus in Cambridge starb. Er wurde in der Krypta unter der Kapelle des Corpus Christi College beigesetzt.