William Paterson wurde im Alter von 2 Jahren von seinen Eltern aus der irischen Grafschaft Antrim nach New Jersey gebracht und wuchs in Princeton auf, wo sein Vater einen Laden betrieb. Er besuchte das neue College of New Jersey (Princeton University), wo er 1763 einen Bachelor of Arts und 1766 einen Master of Arts erwarb. Er erwarb sich einen Ruf als klassischer Gelehrter, Redner und Dorffreund. 1764 begann er ein Jurastudium, wurde 1768 als Anwalt zugelassen und hatte acht Jahre lang eine mäßig erfolgreiche Landpraxis.

Die Amerikanische Revolution verschaffte Paterson praktisch eine Vollzeitstelle im öffentlichen Dienst. Er war Mitglied verschiedener New Jersey Revolutionary Conventions und half 1776 bei der Ausarbeitung der ersten Verfassung des Staates. Nach einer kurzen Zeit als Abgeordneter und Milizoffizier verbrachte Paterson die meiste Zeit des Krieges als Generalstaatsanwalt und nahm an Strafgerichtssitzungen im ganzen Bundesstaat teil. Als er 1783 in die Privatpraxis zurückkehrte, war er zu einer der führenden Persönlichkeiten des öffentlichen Lebens in New Jersey geworden.

Patersons bekanntester öffentlicher Dienst fand während des Verfassungskonvents von 1787 statt, wo er das Recht der Staaten auf eine gleichberechtigte Vertretung in der Bundeslegislative verteidigte. Er schlug zahlreiche Maßnahmen zur Stärkung des Staates vor, darunter die Befugnis, Steuern zu erheben und einzuziehen, die Einrichtung von Exekutive und Judikative und die Ernennung von Gesetzen und Verträgen zum „obersten Gesetz“. In einer hitzigen Debatte im Juni 1787 widersetzte sich Paterson wortgewandt und trotzig den Vertretern der Kleinstaaten, die eine Vertretung nach der Bevölkerungszahl für die einzig gerechte Grundlage hielten. Das Ergebnis war der berühmte „Große Kompromiss“, der den Staaten die Gleichberechtigung im Senat gewährte.

Paterson diente kurzzeitig im US-Senat und war Gouverneur von New Jersey, bevor George Washington ihn 1793 an den Obersten Gerichtshof der USA berief. Er war ein fähiger, tatkräftiger Richter, der die Macht des Bundes aufrechterhielt. Sein juristisches Wissen stellte er in einer Zusammenfassung der Gesetze des Staates New Jersey (1800) und in der Ausarbeitung von Regeln für die dortigen ordentlichen Gerichte und Kanzleigerichte unter Beweis.