Von Amanda Maxwell

„Die Maus ist das einzige Säugetier, das eine so reiche Ressource an genetischer Vielfalt in Verbindung mit dem Potenzial für umfangreiche Genom-Manipulationen bietet und daher eine leistungsstarke Anwendung für die Modellierung menschlicher Krankheiten ist.“-Justice et al. (2011)

Tierforschung ist ein emotionales Thema, das auf beiden Seiten leidenschaftliche Debatten auslöst. Auch wenn es manchen unangenehm ist, darüber nachzudenken, ist es wichtig zu verstehen, warum Tiere wie Mäuse für die medizinische Wissenschaft verwendet werden.

Mäuse spielen in der medizinischen Forschung eine besondere und wichtige Rolle. Wie der Mensch sind Mäuse Säugetiere, und ihr Körper durchläuft viele ähnliche Prozesse, wie z. B. den Alterungsprozess, und sie haben ähnliche Immunreaktionen auf Infektionen und Krankheiten. Auch ihr Hormonsystem (endokrin) ist dem unseren sehr ähnlich. Außerdem sind sie – neben dem Menschen – eine der ersten Spezies, deren vollständiges Genom sequenziert wurde. Daraus haben wir gelernt, dass sie etwa 80 Prozent ihrer Gene mit uns teilen.

Letzten Monat veröffentlichte der Wissenschaftler des Centre for Innovation, Dr. Donald Branch, zusammen mit Dr. Anton Neschadim von der Universität Toronto ein neues Modell „Mouse models for immune-mediated platelet destruction or immune thrombocytopenia“ in Current Protocols.

Viele wichtige Durchbrüche in der medizinischen Wissenschaft sind auf Studien an Mäusen zurückzuführen. Dazu gehören die Behandlung der akuten promyelozytischen Leukämie – einer Form von Blutkrebs, die junge Erwachsene betrifft und heute eine der am besten behandelbaren Formen der Krankheit ist – sowie Gentransferprotokolle für Mukoviszidose, die derzeit getestet werden.

Nobelpreisgekrönte wissenschaftliche Errungenschaften wie die Entdeckung von Vitamin K, die Entwicklung des Polio-Impfstoffs, die Erfindung der monoklonalen Antikörpertechnologie, die heute zur Krebsbehandlung eingesetzt wird, und die Entschlüsselung der Kommunikation zwischen Neuronen im Gehirn wären ohne Mäuse nicht möglich gewesen.

Missing in action: Einiges von dem, was der medizinischen Wissenschaft ohne die Forschung an Mäusen fehlen würde

• Die Entwicklung von Protein-Konjugat-Impfstoffen und die Tests an Mäusen haben dazu beigetragen, die Impfung gegen Meningitis Hib (Haemophilus influenzae Typ b) für Kleinkinder zu verbessern.
• Ohne Tests an Mäusen zum Nachweis seiner Rolle bei der Blockierung der Hormonwirkung wäre das Medikament Tamoxifen für Frauen zur Behandlung und Vorbeugung von Brustkrebs nicht verfügbar.
• Neue Forschungen an Mäusen, die ein humanisiertes Immunsystem tragen, haben potenzielle neue Ziele für einen neuartigen Tuberkulose-Impfstoff aufgedeckt.

Warum werden immer noch Tiere für die klinische Forschung verwendet?

Obwohl die Fortschritte in der Labortechnik Alternativen wie Zell- und Organoidkulturen (3D-Minicluster von Zellen, die sich wie winzige Organe verhalten) für die klinische Forschung bieten, gewinnen Wissenschaftler immer noch viele wertvolle Informationen aus der Arbeit mit Labortieren wie Mäusen.

Was in einem lebenden Körper geschieht, lässt sich beispielsweise nicht in einer Schale mit Zellen untersuchen. Oft betrifft eine Krankheit mehr als nur ein einzelnes Organ, und um neue Medikamente zu testen, müssen wir einen ganzen Körper betrachten, um zu sehen, wie er auf die Therapie reagiert.

Forscher verwenden viele andere Systeme für klinische Untersuchungen – wie Zellkulturen, Explantate, Sphäroide, In-silico-Modellierung und Organkulturen – aber eine Maus bietet, was diese Alternativen nicht können: einen ganzen, lebenden Organismus, in dem Krankheiten, die Reaktion auf eine Behandlung, die Entwicklung von Krebs und andere Fragen der Grundlagenforschung untersucht werden können.

Warum Mäuse? Physiologie

Die Physiologie und die Größe von Mäusen – sie sind klein genug, um leicht zu handhaben und unterzubringen – sind die Hauptgründe für ihre Beliebtheit im Labor. Im Jahr 2013 wurden in kanadischen Labors etwas mehr als 1,2 Millionen Mäuse für die Forschung verwendet, so der Canadian Council for Animal Care, die nationale Behörde, die die strengen Vorschriften für die Gesundheit und das Wohlergehen aller Labortierarten überwacht.
(CAC Animal Data Report 2013)

Physiologisch gesehen sind Mäuse dem Menschen sehr ähnlich, wenn auch etwa 3.000 Mal kleiner (Partridge, 2013), aber mit ähnlichen grundlegenden Körperfunktionen wie Blutzellproduktion (Hämatopoese), Verdauung, Atmung und Herz-Kreislauf-System. Obwohl es Unterschiede gibt, reagieren Mäuse ähnlich wie Menschen, wenn sie krank sind oder sich einer Behandlung unterziehen.

Zum Beispiel haben Forscher durch ihre Arbeit an Mäusen kürzlich Fortschritte bei der Behandlung der Blutkrankheit immunvermittelte Thrombozytopenie gemacht, einer Autoimmunerkrankung, bei der der Körper Antikörper bildet, die die Blutplättchen zerstören, bevor sie für die Blutgerinnung verwendet werden können (Neschadim und Branch, 2015; Yu et al. 2015). In einer anderen Studie zeigten Tests an Mäusen mit einer anderen Art von Gerinnungsstörung, wie Proteine in einer Plasmatransfusion die Gerinnungsfunktion wiederherstellen und Blutungen stoppen (Eltringham-Smith et al., 2015).

„Mausmodelle verschiedener menschlicher Krankheiten, einschließlich der Immunthrombozytopenie, waren relativ einfach zu entwickeln, da die Physiologie und der Stoffwechsel der Maus denen des Menschen ähneln. Diese Modelle waren für mich und mein Team bei der Erforschung der ITP äußerst wertvoll. Ohne sie wären wir in unserer Forschung nicht so weit, um nach Medikamenten zu suchen, die die Lebensqualität vieler Patienten verbessern könnten. Wir haben gerade detaillierte Methoden für den Aufbau und die Verwendung von Mausmodellen für ITP veröffentlicht. Ein Modell, unser Dosis-Eskalations-Mausmodell, ähnelt der menschlichen ITP mehr als die meisten anderen Modelle, die derzeit von Forschern verwendet werden.“

– Dr. Donald R. Branch, PhD, Wissenschaftler, Centre for Innovation, Canadian Blood Services

Warum Mäuse? Zucht und Artenvielfalt

Mäuse lassen sich auch leicht züchten, mit kurzen Schwangerschaften und großen Würfen, die wichtig sind, um Forschern zu helfen, ihre eigenen modifizierten Mäuse zu schaffen. Die meisten Laboratorien in Kanada beziehen jedoch nicht spezialisierte Mäuse von kommerziellen Züchtern und erhalten speziell gezüchtete Tiere mit einer vollständigen Zuchtgeschichte. Für Forscher ist dies sehr wichtig: Die Arbeit mit Tieren, die sich von Individuum zu Individuum kaum unterscheiden, erhöht den Wert der Versuchsergebnisse, da alle Tiere gleich reagieren. Für noch mehr Konsistenz können wir seit 1997 auch Mäuse klonen.

Andererseits sind Mäuse auch extrem vielfältig, was bedeutet, dass kommerzielle Züchter nach individuellen Merkmalen selektieren können, um Inzuchtstämme mit einzigartigen Eigenschaften zu schaffen. Die CBA-Maus hat beispielsweise ein geringes Auftreten von Brusttumoren (Brustkrebs), während die BALB/c-Nacktmaus immunschwach ist, da ihr die Thymusdrüse fehlt. Solche rassenspezifischen Eigenschaften sind nützlich, da sie es den Wissenschaftlern ermöglichen, sich auf bestimmte Krankheiten zu konzentrieren. Forscher wählen mdx-Mäuse, denen das reife Dystrophin-Muskelprotein fehlt, als Modelle für die Untersuchung der Duchenne-Muskeldystrophie, während andere nicht adipöse diabetische (oder NOD-) Mäuse als gute Modelle für die Untersuchung neuer Behandlungen für Autoimmunität wählen (Wang et al. 2015).

Warum Mäuse? Genomische Veränderung

Neben Züchtungsstrategien, die auf natürlichen Variationen beruhen, stehen den Forschern auch eine Reihe von Instrumenten zur genetischen Veränderung zur Verfügung. Da Mäuse etwa 80 Prozent ihrer Gene mit dem Menschen teilen, ist die Veränderung der Maus-DNA eine wirksame Methode, um Tiermodelle für menschliche Krankheiten zu schaffen. Techniken wie das Cre/lox-System und das neuere CRISPR-Gen-Editing-Tool ermöglichen es Forschern, Gene zu löschen, zu aktivieren oder zu reparieren (Long, et al. 2016) und so menschliche Krankheiten in der Maus nachzubilden oder zu untersuchen, was passiert, wenn sie eine Mutation korrigieren.

Das Entfernen oder Inaktivieren eines Gens führt zu einer Maus, die Wissenschaftler als „Knock-out“ bezeichnen. Alternativ dazu können sie transgene Tiere erzeugen, indem sie die Mäuse dazu bringen, menschliche Gene zu exprimieren oder menschliche Zellen – oder sogar Gewebe – zu tragen. Mit solchen Techniken können Forscher „humanisierte“ Mäuse schaffen, die physiologisch fast so reagieren wie wir und es den Forschern ermöglichen, zu untersuchen, wie Krankheiten den menschlichen Körper verändern und wie er auf eine Behandlung reagiert. Forscher führen wichtige Arbeiten zur HIV-Infektion und ihrer Behandlung mit Mäusen mit humanisierten Immunsystemen durch (Schultz et al., 2012). Sie haben auch neue Therapien getestet, die verhindern, dass Rhesus-negative Mütter während der Schwangerschaft für den Rhesusfaktor sensibilisiert werden, indem sie HOD-Mäuse verwenden, die ein für rote Blutkörperchen spezifisches rekombinantes Protein exprimieren (Bernardo et al., 2015).

Auch wenn es entscheidende Unterschiede zwischen dem Maus- und dem menschlichen Genom gibt, reichen diese Unterschiede nicht aus, um den Wert von Mäusen für die Erforschung menschlicher Krankheiten zu schmälern. Auch wenn sich die regulatorischen Elemente an verschiedenen Stellen befinden und in den 75 Millionen Jahren seit der Trennung von Maus und Mensch umhergeschoben wurden, sind ihre grundlegenden Funktionen erhalten geblieben.

Bild

Über die Maus…

Tierforscher sind ständig auf die drei Rs bedacht:

• Ersetzen: Gibt es ein alternatives Experiment, für das keine Tiere benötigt werden?
• Reduzieren: Können wir den Versuchsplan anpassen, um weniger Tiere zu verwenden?
• Verfeinern: Können wir die Auswirkungen des Versuchs auf die Tiere so gering wie möglich halten?

Die Tierforschung ist in Kanada streng reguliert, mit strengen Kontrollen und Überwachungen, um das Wohlergehen und eine ethische Behandlung zu gewährleisten. Diese Vorschriften betreffen die Unterbringung, die Ausgestaltung der Umgebung, die Verwendung von Medikamenten und Narkosemitteln und sogar die Zucht von genetisch veränderten Mäusen. Forscher müssen ihre Versuchsvorschläge zunächst lokalen und bundesstaatlichen Ausschüssen vorlegen, um einen Tierpflegeplan aufzustellen und Faktoren wie Schweregrad, Design und wissenschaftlichen Wert zu bewerten, bevor sie mit den Studien fortfahren können.

Das ursprünglich 1928 von Alexander Fleming entdeckte Penicillin wurde erst durch die Arbeit von Howard Florey, der seine Sicherheit und Wirksamkeit mehr als zehn Jahre später an Mäusen testete, zu einer lebensrettenden medizinischen Behandlung. Ohne Mäuse (und andere Tiere) in der Forschung gäbe es in der Human- und Tiermedizin kein Penicillin, keine Impfstoffe gegen Kinderlähmung und Meningitis, keine monoklonale Antikörpertherapie, kein Heilmittel für akute promyelozytäre Leukämie und keinen Gentransfer gegen Mukoviszidose.

Bild

Warum Mäuse? Unersetzlich

Wissenschaftler sind immer auf der Suche nach Alternativen zur Verwendung von Tieren in der klinischen Forschung, aber die Rolle der Maus als Versuchsmodell für menschliche Krankheiten ist bis heute unersetzlich. Trotz der Unterschiede zwischen den beiden Spezies liefert die Grundlagenforschung an humanisierten Mausmodellen für Krankheiten den Wissenschaftlern wertvolle Informationen. Die Verwendung von Mäusen als Surrogate ermöglicht es den Forschern, zunächst zu sehen, wie Patienten auf eine Behandlung reagieren könnten, bevor ihnen das Medikament verabreicht wird – ein wichtiger Schritt zur Gewährleistung der Patientensicherheit.