Diskussion

Bei mehr als 50 % der SSc-Patienten wurde ein 25(OH)D-Mangel im Serum festgestellt, und bei fast allen Patienten wurden signifikante Schwankungen in Abhängigkeit von den Jahreszeiten bestätigt. Außerdem wurde zum ersten Mal festgestellt, dass die 25(OH)D-Serumkonzentration unabhängig von einer oralen Standardsupplementierung ist.

Tatsächlich lag die 25(OH)D-Serumkonzentration bei mehr als 80 % der SSc-Patienten unter 30 ng/ml. Dieser Grenzwert für „Suffizienz“ wurde festgelegt, weil die intestinale Kalziumabsorption bei einer Konzentration von über 30-32 ng/ml optimiert ist und das Parathormon anzusteigen beginnt, wenn 25(OH)D unter 31 ng/ml liegt.

Wie erwartet korrelierten die Kalziumspiegel fast signifikant mit den 25(OH)D-Serumkonzentrationen, umgekehrt fanden wir einen nicht signifikanten Anstieg der PTH-Spiegel, aber wahrscheinlich werden diese Daten durch die geringere Zahl der untersuchten Patienten beeinflusst.

Die Variabilität der 25(OH)D-Serumkonzentrationen hat nachweislich eine starke genetische Komponente. Ein gutes Beispiel ist SLE, bei dem die 25(OH)D-Serumkonzentrationen mit Vitamin-D-Rezeptor (VDR)-Polymorphismen assoziiert waren.

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass niedrige 25(OH)D-Serumkonzentrationen sich negativ auf die Lebensqualität von Patienten mit diffuser SSc auswirken, und darüber hinaus wurde eine Korrelation mit schweren NVC-Veränderungen festgestellt, was auf eine mögliche Rolle von 25(OH)D bei der Gefäßbeteiligung hindeutet. Darüber hinaus wurde kürzlich ein signifikanter Unterschied in den Serum-IgM-Antivitamin-D-Antikörpern bei SSc-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen festgestellt. Andere Autoren fanden keine Korrelationen zwischen einer schwereren Erkrankung und 25(OH)D-Serumkonzentrationen.

Wir haben in der vorliegenden großen Studie aus zwei europäischen Referenzzentren gezeigt, dass niedrige 25(OH)D-Serumkonzentrationen bei SSc-Patienten mit bilateraler Fibrose im Lungen-CT-Scan und mit den Medsger-DSS-Parametern „peripher vaskulär“, „Niere“ und „gastrointestinal“ verbunden sind.

Eine schwere Lungenbeteiligung wurde bereits bei SSc-Patienten mit niedrigen 25(OH)D-Serumkonzentrationen beschrieben. In der vorliegenden Studie konnten wir jedoch keine lineare Korrelation zwischen der 25(OH)D-Konzentration und den DLCO-Werten feststellen, sondern nur einen schwereren 25(OH)D-Mangel bei Patienten mit bilateraler Lungenfibrose im Lungen-CT-Scan im Vergleich zu Patienten mit milderer/keiner Lungenbeteiligung. Daher scheint die Hypovitaminose D in diesem Fall nur mit schweren pulmonalen Strukturschäden verbunden zu sein.

Die geringe Aussagekraft der Daten zur Darm- und Lungenbeteiligung ist wahrscheinlich auf den ausgeprägten 25(OH)D-Mangel bei allen Patienten zurückzuführen. Darüber hinaus zeigte diese spezielle Population keine große Differenzierung in Bezug auf die gastrointestinale Beteiligung gemäß Medsger’s DSS, da es nur sehr wenige Patienten in den Klassen 3 und 4 gab.

Bezüglich des Medsger’s DSS-Parameters „Periphere Gefäße“ basiert dieser sowohl auf dem Schweregrad des Raynaud-Phänomens als auch auf dem Vorhandensein digitaler Läsionen (0 = normal, 1 = Raynaud, das Vasodilatatoren erfordert, 2 = digitale Lochfraßnarben, 3 = digitale Spitzenulzerationen, 4 = digitale Gangrän). In der Studienpopulation schienen die Häufigkeit von DUs (Stufe 3 der „peripheren vaskulären Parameter“) oder das Vorhandensein einer digitalen trophischen Läsion (Stufe 2 bis 4 der „peripheren vaskulären Parameter“) stark mit den NVC-Mustern der Mikroangiopathie und nicht mit den 25(OH)D-Serumkonzentrationen zu korrelieren. Unsere Daten bestätigen Literaturberichte, die besagen, dass Patienten mit einem „späten“ NVC-Muster anfälliger für die Entwicklung von trophischen digitalen Läsionen sind. Wahrscheinlich sind bei diesem Parameter nur die Grade 0 und 1 des Medsger-DSS eher mit funktionellen/geringeren Veränderungen des Gefäßsystems verbunden, die hauptsächlich den Mangel an effizientem Vitamin-D-Stoffwechsel beeinflussen.

Organbeteiligung und Krankheitsschwere hängen mit Vitamin D zusammen, was durch seine immunregulierenden Eigenschaften erklärt werden könnte. In der Tat wurden bei Hypovitaminose D Beeinträchtigungen der Selbsttoleranz und der Immunantworten durch eine veränderte Regulation der Funktionen von dendritischen Zellen, regulatorischen T-Lymphozyten (Tregs), Th1-Zellen und B-Zellen beschrieben. Selbst bei gesunden Kontrollpersonen war eine Positivität gegenüber antinukleären Antikörpern (ANA) im Vergleich zu ANA-negativen Personen mit einer niedrigeren Vitamin-D-Serumkonzentration assoziiert.

Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass 1,25-Dihydroxyvitamin D3 im Synovialgewebe der rheumatoiden Arthritis die Produktion proinflammatorischer Zytokine in aktivierten Makrophagen herunterregulieren und die Aromataseaktivität verringern kann, insbesondere in Gegenwart eines östrogenen Milieus. Eine Studie unserer Gruppe zeigte erstmals bei 53 SSc-Patienten und 35 gesunden Kontrollpersonen signifikante jahreszeitliche Veränderungen der 25(OH)D-Serumkonzentration mit Spitzenwerten im Spätsommer und verminderten Werten im Spätwinter.

Ein wichtiges Ergebnis dieser Studie ist, dass eine jahreszeitliche Variation der 25(OH)D-Serumkonzentration bestätigt wird. Das Ergebnis würde darauf hindeuten, dass die Vitamin-D-Synthesephasen in der Haut zumindest teilweise erhalten bleiben. Dieses Konzept könnte für die Entwicklung von Therapiestrategien für Hypovitaminose D bei SSc-Patienten von Interesse sein.

Ultraviolette B-Strahlen (UVB) bewirken in der Haut die nicht-enzymatische Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol in Prä-Vitamin D3. In der Leber wird das Prä-Vitamin D3 in 25(OH)D3 umgewandelt und dann in der Niere in die aktive Form 1,25-Dihydroxivitamin D3. Aus diesem Grund ist der erste Schritt für eine adäquate Vitamin-D-Versorgung des menschlichen Körpers eine adäquate Hautsynthese.

Es ist möglich, dass bei SSc-Patienten mit schwerer Organbeteiligung die Sonnenlichtexposition aus verschiedenen Gründen (sitzende Lebensweise, eingeschränkte Mobilität, Krankenhausaufenthalt) reduziert sein könnte, was zu der hohen Prävalenz von Vitamin-D-Mangel/-Insuffizienz beiträgt. Darüber hinaus ist die bei SSc-Patienten beschriebene stärkere Hautpigmentierung ein zu berücksichtigender Faktor, insbesondere bei der diffusen Form. Tatsächlich wurde beschrieben, dass die kutane Prä-Vitamin-D-Produktion mit der Melaninmenge in der Haut zusammenhängt, da Melanin ein gutes Absorptionsmittel für UVB-Strahlen ist. Es wurde nachgewiesen, dass eine stärkere Hautpigmentierung den Vitamin-D-Mangel verschlimmert, und es ist bekannt, dass die Funktion des Dünndarms bei SSc-Patienten häufig gestört ist.

Unabhängig von der Schwere der Erkrankung haben jedoch einige Patienten mit Malabsorption eine normale Vitamin-D-Konzentration im Serum, während gesunde Personen eine Hypovitaminose aufweisen können. Ein gemeinsamer Faktor bei SSc, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, der möglicherweise zu einem Vitamin-D-Defizit beiträgt, ist die Darmentzündung. Fäkales Calprotectin ist bei allen genannten Erkrankungen ein gängiger Marker für eine Darmbeteiligung und korreliert nachweislich unabhängig mit einer niedrigen Vitamin-D-Serumkonzentration bei SSc-Patienten. Darüber hinaus ist der Darm einer der extra-renalen Orte, an denen Entzündungen die Überexpression von CYP24A1 und CYP27B1 anregen, was zu einer Verringerung von 25(OH)D durch Induktion einer höheren Umwandlungsrate in 1,25(OH)2D führt.

Eine verringerte Absorptionskapazität des Dünndarms wurde als ausschlaggebend für das Scheitern einer oralen Behandlung mit physiologischen/Standarddosen von oralem Colecalciferol postuliert.

Vitamin D3 (Colecalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Italien) 1.000 IU/Die wurde bei unseren Patienten zur oralen Supplementierung verwendet, da seine Wirksamkeit im Vergleich zu Vitamin D2 bereits nachgewiesen wurde. In einem Cochrane Review aus dem Jahr 2014 kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Vitamin D3 die Sterblichkeit bei älteren Menschen, die unabhängig oder in Heimen leben, zu senken scheint, während Vitamin D2, Alfacalcidol und Calcitriol keine statistisch signifikanten positiven Auswirkungen auf die Sterblichkeit haben. Interessanterweise hatte in unserer Patientenpopulation die orale Substitutionsbehandlung mit oralem Colecalciferol (Zeitspanne 6-12 Monate) keinen Einfluss auf die 25(OH)D-Serumkonzentration, während ein offensichtlicher Einfluss von den Jahreszeiten ausgeübt wurde, wobei Patienten, die in den Wintermonaten beobachtet wurden, eine signifikant schwerere Hypovitaminose D aufwiesen als solche, die in den Sommermonaten beobachtet wurden. Das Ergebnis scheint mit Berichten über Vitamin-D-Mangel bei Krankheiten, die durch Malabsorption gekennzeichnet sind, in Einklang zu stehen. Einige Autoren postulieren jedoch die Möglichkeit, bei ausgewählten Patienten bessere Ergebnisse zu erzielen, wenn überphysiologische Vitamin-D-Dosen verwendet werden: bis zu 5.000 IE täglich über 24 Wochen für drei bis sechs Monate bei Morbus Chron, 50.000 IE zweiwöchentlich für 12 Wochen bei Mukoviszidose wurden verwendet.

Sinnvolle Sonnenexposition, insbesondere zwischen 10:00 und 15:00 Uhr, scheint das Serum 25(OH)D in der Haut doppelt so lange zu produzieren wie oral eingenommenes Vitamin D. Wie bereits erwähnt, wird die Produktion in der Haut jedoch durch eine Reihe von Faktoren reduziert, darunter erhöhte Hautpigmentierung, Alterung und die Anwendung eines Sonnenschutzmittels.

Eine klinische Studie aus Schweden hat gezeigt, dass die UVB-Therapie bei der Erhöhung der Serum-25(OH)D-Konzentration bei Personen mit einem Mangel wirksamer ist. Dies deutet darauf hin, dass die UVB-Therapie bei ausgewählten Personen ein nützlicher therapeutischer Ansatz sein könnte.

Es muss erwähnt werden, dass in den letzten Jahren neue In-vivo-Wege des D3-Stoffwechsels, die durch die Cytochrome P450 und CYP11A1 reguliert werden, in steroidogenen Geweben von Tieren und Menschen beschrieben wurden. Die Produkte der genannten Stoffwechselwege sind D3-Hydroxyderivate (Hauptmetabolit 20(OH)D3) mit ähnlichen Aktivitäten wie 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3. Die Autoren zeigten, dass menschliche Hautfibroblasten D3 in 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 und 1,20(OH)2D3 umwandeln können. Daher könnten die von P450 und CYP11A1 abgeleiteten Sekosteroide in Zukunft bei Erkrankungen der Haut auf ihr pathogenes und therapeutisches Potenzial hin untersucht werden.

Diese Studie hatte mehrere Einschränkungen. Wir hatten keine Kontrollgruppe, sondern verglichen die 25(OH)D-Serumkonzentration mit den Durchschnittswerten der gesunden Bevölkerung. Es muss jedoch gesagt werden, dass es nicht zu den Zielen dieser Studie gehörte, einen Unterschied in den 25(OH)D-Serumkonzentrationen zwischen SSc-Patienten und gesunden Personen nachzuweisen, da dieses Thema bereits von anderen Autoren behandelt wurde. Wir wollten vor allem die möglichen Zusammenhänge zwischen den 25(OH)D-Serumkonzentrationen, klinischen Komplikationen, der Jahreszeit und der Supplementierung mit oralem Colecalciferol untersuchen.

Außerdem haben wir nicht bei allen Patienten die PTH-Serumkonzentrationen ausgewertet, und bei keinem Patienten wurde die Serumkonzentration von 1,25(OH)2D bestimmt. Es wurde jedoch berichtet, dass das 25(OH)D-Defizit auf eine höhere Umwandlungsrate von 25(OH)D in 1,25(OH)2D bei extra-renaler Hyperaktivität des CYP27B1 in entzündeten Geweben zurückzuführen ist.

Da es sich um eine retrospektive Datenanalyse handelte, hatten wir nicht die Möglichkeit, andere Tests durchzuführen, um den Schweregrad einer möglichen Malabsorption zu beurteilen (Eisen- oder andere Vitaminmangel, Elettrolithenveränderungen, Hypoproteinämie, Hypolipämie, Veränderungen bei der Stuhluntersuchung).

Schließlich wurden keine genauen quantitativen Berichte über die Sonnenlichtexposition und die kutane Hyperpigmentierung bei Patienten vorgelegt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Serum-25(OH)D-Mangel bei SSc bestätigt wird. Letzterer scheint sich in kalten Jahreszeiten zu verschlimmern und mit einer schweren Lungenbeteiligung im CT-Scan sowie mit „peripheren vaskulären“, „Nieren-“ und „gastrointestinalen“ Schäden (Medsger’s DSS) zu korrelieren. Niedrige 25(OH)D-Serumkonzentrationen konnten durch die orale Gabe von Colecalciferol nicht korrigiert werden. Daher empfehlen wir, die 25(OH)D-Serumkonzentration 3-6 Monate nach Beginn der Behandlung zu überwachen. Bei anhaltend niedrigen 25(OH)D-Serumkonzentrationen sollten supra-physiologische orale Vitamin-D-Dosen oder eine programmierte UVB-Lichtexposition in Betracht gezogen werden.