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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil es Hinweise darauf gibt, dass das Wiedemann-Steiner-Syndrom (WDSTS) durch eine heterozygote Mutation im MLL-Gen (KMT2A; 159555) auf Chromosom 11q23 verursacht wird. Das KMT2A-Gen ist an der Histonmodifikation beteiligt.

Das Wiedemann-Steiner-Syndrom ist ein kongenitales Fehlbildungssyndrom, das durch Hypertrichose cubiti in Verbindung mit Kleinwuchs gekennzeichnet ist; einheitliche Gesichtszüge, einschließlich langer Wimpern, dicker oder gewölbter Augenbrauen mit seitlichem Aufflackern, breitem Nasenrücken und nach unten geneigten und vertikal schmalen Lidspalten; leichte bis mittelschwere intellektuelle Behinderung; Verhaltensschwierigkeiten; und Hypertrichose auf dem Rücken (Zusammenfassung von Jones et al., 2012 und Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) berichteten über einen kaukasischen Jungen mit prä- und postnatalem Wachstumsdefizit, psychomotorischer Verzögerung und einem runden und flachen Gesicht, kurzer Nase, Hypertelorismus, langem Philtrum, kurzen Lidspalten, tief angesetzten Ohren und hochgewölbtem Gaumen. Weitere Befunde waren ein abwechselnd konvergentes Schielen, eine Erweiterung der Nierenkelche sowie kurze und dicke Gliedmaßen.

MacDermot et al. (1989) berichteten über eine Mutter und eine Tochter mit behaarten Ellenbogen, die ebenfalls eine kurze Statur, eine rhizomelische Verkürzung der Gliedmaßen, ein rundes Gesicht und einen schweren Kiefer hatten. MacDermot et al. (1989) berichteten auch über einen sporadischen Fall bei einem 7-jährigen Jungen mit Kleinwuchs und Gesichtsdysmorphismus, der nach unten verlaufende Lidspalten, leichten Hypertelorismus und eine kurze Nase mit dicken Nasenflügeln umfasste.

Flannery et al. (1989) beschrieben ein 4,8-jähriges Mädchen mit behaarten Ellenbogen und Kleinwuchs, das auch eine Gesichtsasymmetrie, Entwicklungsverzögerung und Sprachverzögerung aufwies. Sie hatte Hypertrichose an den distal-lateralen Armen und den proximal-lateralen Unterarmen, wo die Haare länger, dunkler und etwas gröber waren als die normalen Haare an den Armen. Zu den Gesichtsmerkmalen gehörten Hypotonie und linksseitige Hypoplasie, linke Ptose, Epikanthusfalten und ein stark gewölbter Gaumen; sie hatte auch eine generalisierte Hypotonie.

Edwards et al. (1994) beschrieben ein 3,25-jähriges Mädchen mit behaarten Ellenbogen, Gesichtsasymmetrie und verzögerter Sprache. Sie hatte eine rechtsseitige Hypoplasie des Gesichts und eine Ptosis rechts. Es gab eine fleckige Hypertrichose, die die rechte Seite der Lippe und den rechten Jochbeinbereich, die seitliche Hälfte jedes Arms zwischen dem Deltoidansatz und dem Ellbogen, die rechte Seite des Rumpfs im hinteren Bereich und den rechten hinteren Oberschenkel betraf. Die Körpergröße lag zwischen der 75. und 97. Perzentile, und außer im Gesicht gab es keine Anzeichen für eine Wachstumsasymmetrie. Edwards et al. (1994) stellten Ähnlichkeiten zwischen dieser Patientin und dem von Flannery et al. (1989) beschriebenen Mädchen fest und schlugen vor, dass sie ein ausgeprägtes Hypertrichose-Syndrom haben könnten, das mit asymmetrischem Gesichtswachstum und verzögerter Entwicklung einhergeht.

Steiner und Marques (2000) berichteten über ein 8-jähriges Mädchen mit ähnlichen Symptomen wie bei der von Wiedemann et al. (1989) beschriebenen Patientin. Sie wurde nach einer unkomplizierten Schwangerschaft geboren und hatte ein Geburtsgewicht von 2.740 Gramm, eine Geburtslänge von 45 cm und einen okzipitofrontalen Kopfumfang (OCF) von 33 cm. Die Eltern waren nicht verwandt. Im Alter von 4 Monaten wurde eine Hypotonie festgestellt. Der Patient wies eine leichte bis mittlere mentale Retardierung und Wachstumsstörungen auf. Zu den körperlichen Merkmalen gehörten Dolichocephalie, Telecanthus, leichte Synophrysen, schmale und nach unten verlaufende Lidspalten, ein niedriger Nasenrücken, ein langes und breites Philtrum, eine dünne Oberlippe, ein hochgewölbter Gaumen, ein Sakralgrübchen und eine leichte Klinodaktylie des fünften Fingers. Sie hatte anfangs eine leichte Hypertrichose, die sich mit zunehmendem Alter verstärkte und vor allem an den Gliedmaßen, insbesondere an den Ellbogen, und am Rücken auftrat. Die Untersuchungen auf angeborene Stoffwechselstörungen, TORCH-Infektion, Chromosomenanomalien und endokrinologische Anomalien waren alle normal. Die radiologische Untersuchung ergab normale Skelettknochen und ein normales Knochenalter. CT des Gehirns, EEG, Echokardiogramm und Ultraschall des Bauches und des Beckens waren normal.

Visser et al. (2002) berichteten über 2 holländische Mädchen mit behaarten Ellenbogen, Kleinwuchs, leicht dysmorphen Gesichtszügen und psychomotorischer Entwicklungsverzögerung. Eines der Mädchen hatte eine Ptosis des linken Auges und eine leichte generalisierte Hypotonie; die Hypotonie verschwand spontan im Alter von 2 Jahren. In einer Überprüfung der Literatur fanden Visser et al. (2002) Berichte über 26 Fälle von Hypertrichosis cubiti seit dem ersten Bericht von Beighton (1970). In etwa drei Vierteln der Fälle war die Hypertrichosis cubiti isoliert oder nur mit Kleinwuchs assoziiert (siehe 139600), während die übrigen Fälle Kleinwuchs sowie andere Merkmale wie Gesichtsdysmorphismus, Gliedmaßenanomalien und psychomotorische Retardierung oder Sprachverzögerung aufwiesen.

Polizzi et al. (2005) berichteten über zwei nicht verwandte Mädchen mit behaarten Ellenbogen, Kleinwuchs, Gesichtsdysmorphismus und geistiger Retardierung. Bei dem einen handelte es sich um ein 11-jähriges Mädchen, das ursprünglich von Sorge et al. (2002) beschrieben wurde. Zu den Merkmalen gehörten eine ausgeprägte Dolichozephalie und eine hohe, prominente Stirn, nach unten gerichtete Augen, tief angesetzte Ohren, große Augenbrauen, die medial spärlich waren, eine kleine Nase mit dreieckig geformten Nasenlöchern, ein kurzes Philtrum mit kleinem Mund, ein hochgewölbter Gaumen, beidseitige Klinodaktylie des fünften Fingers, tiefe Hand- und Fußfalten und eine leichte geistige Retardierung mit Hyperaktivität. Der andere Patient war ein 7-jähriges Mädchen mit Brachyzephalie, kleiner Stirn, großen Ohren, dünner Nase, dünnen Lippen, unregelmäßigen Zahnrändern, asymmetrischem Brustkorb mit Pectus excavatum, verzögertem Knochenalter und leichter bis mittlerer geistiger Retardierung. Bei der Überprüfung der 28 zuvor gemeldeten Fälle von behaarten Ellenbogen stellten Polizzi et al. (2005) fest, dass Personen mit behaarten Ellenbogen grob in zwei Gruppen eingeteilt werden können: solche mit und solche ohne systemische Begleitbefunde. Sie stellten fest, dass Laboruntersuchungen, einschließlich umfassender endokrinologischer und metabolischer Untersuchungen, sowohl bei den zuvor berichteten Fällen als auch bei den beiden aktuellen Patienten nicht aussagekräftig waren, was darauf hindeutet, dass umfangreiche Tests bei diesen Patienten nicht lohnend sein könnten. Histologische Untersuchungen an Haaren aus den betroffenen Bereichen hatten normale Befunde ergeben, obwohl ein hoher Prozentsatz (mehr als 90 %) von Haarfollikeln in der Anagenphase festgestellt wurde, was die längere Länge der überschüssigen Haare erklären könnte.

Koc et al. (2007) berichteten über ein 8-jähriges türkisches Mädchen, das von blutsverwandten Eltern geboren wurde und wegen Kleinwuchs und Entwicklungsverzögerung überwiesen wurde. Sie hatte hyperextensible Ellenbogen mit lokalisierter Hypertrichose. Die Haare an den Ellenbogen waren ungewöhnlich länger, dunkler und gröber als anderswo. Sie war dünn mit einer Körpergröße in der 3. Perzentile und hatte Mikrozephalie, ein dreieckiges und asymmetrisches Gesicht, eine hohe Stirn mit dichten Augenbrauen, lange Wimpern, nach unten hängende Lidspalten, beidseitige Ptosis, einen hohen und breiten Nasenrücken, eine dünne Oberlippe, große, nach vorne gerichtete Ohren und einen langen, dünnen, vernetzten Hals. Außerdem wies sie ein verzögertes Knochenalter und eine grenzwertige geistige Retardierung auf. Ein 22-jähriger Bruder, der nicht untersucht wurde, hatte eine mentale Retardierung und eine Sprachstörung, wies aber nach Angaben der Familie keine Hypertrichose auf. Koc et al. (2007) stellten phänotypische Ähnlichkeiten mit dem Floating-Harbor-Syndrom (136140) fest.

Jones et al. (2012) untersuchten 6 Patienten mit Hypertrichosis cubiti, die auch ausgeprägte, konsistente Gesichtsmerkmale aufwiesen, darunter lange Wimpern, dicke oder gewölbte Augenbrauen mit einem seitlichen Flare und nach unten geneigte und vertikal schmale Lidspalten. Die Patienten wiesen außerdem eine leichte bis mittelschwere geistige Behinderung und Verhaltensauffälligkeiten auf. Zusätzlich zu den behaarten Ellenbogen hatten die Patienten alle eine übermäßige Behaarung auf dem Rücken mit einer whorlartigen Verteilung. Alle 6 lagen unter der 10. Perzentile der Körpergröße, und bei 4 der 6 Patienten wurde ein Sakralgrübchen beobachtet.

Koenig et al. (2010) berichteten über 3 nicht verwandte Patienten mit ähnlichen Merkmalen wie Wiedemann et al. (1989) und Steiner und Marques (2000). Die 2 Mädchen und 1 Junge hatten eine geistige Retardierung und eine ausgeprägte Gesichtsform, die in der Adoleszenz deutlicher wurde. Zu den Merkmalen gehörten Hypertelorismus, schmale und nach unten verlaufende Lidspalten, eine breite Nase, dicke Augenbrauen mit Synophrys, ein langes Philtrum, ein kleiner Mund mit hochgewölbtem Gaumen und kurze Finger und/oder Zehen mit kurzen Mittelphalangen und Klinodaktylie V. Im frühen Alter hatten diese Patienten Hypotonie und Gedeihstörungen. Die 2 Mädchen hatten Hypertrichose, und 1 Mädchen entwickelte Krampfanfälle. Ein Mädchen hatte eine perizentrische Inversion von Chromosom 9, und das andere Mädchen hatte eine interstitielle Duplikation von Chromosom 12q14.1, die sie von ihrer nicht betroffenen Mutter geerbt hatte. Der Junge hatte normale Karyotypisierungs- und CGH-Array-Ergebnisse. Koenig et al. (2010) kamen zu dem Schluss, dass es sich um ein eigenständiges und erkennbares sporadisches Syndrom handelt.

Miyake et al. (2016) berichteten über 6 nicht verwandte Kinder im Alter von 3 bis 9 Jahren mit WDSTS. Eines war australischer Herkunft und 5 waren Japaner. Fünf Patienten waren für eine detaillierte klinische Untersuchung verfügbar. Zu den gemeinsamen Merkmalen gehörten dichte Augenbrauen, lange Wimpern, nach unten verlaufende Lidspalten, generalisierter Hirsutismus, Hypertrichose an Ellbogen und Rücken, Kleinwuchs, postnatale Wachstumsverzögerung, Entwicklungsverzögerung und geistige Behinderung. Zu den variableren Merkmalen gehörten ein breiter Nasenrücken mit abgesenkter Nasenspitze, dünne obere Zinnoberränder, Klinodaktylie, fleischige Hände und Hypotonie im Säuglingsalter. Die Untersuchung des Knochenalters bei 3 Patienten zeigte normale Ergebnisse. Miyake et al. (2016) wiesen darauf hin, dass bei mehreren der Patienten zunächst das Kabuki-Syndrom (siehe z. B. 147920) diagnostiziert wurde, das eine phänotypische Überlappung mit dem WDSTS aufweist und auf Mutationen in anderen Genen zurückzuführen ist, die an der Histonmodifikation beteiligt sind, was auf eine Störung gemeinsamer funktioneller molekularer Pfade hindeutet.

Jones et al. (2012) wiesen nach, dass das Wiedemann-Steiner-Syndrom eine autosomal dominante Störung ist.

Jones et al. (2012) führten bei 4 Patienten mit Wiedemann-Steiner-Syndrom eine Ganz-Exom-Sequenzierung durch und identifizierten bei 3 der 4 Patienten heterozygote de novo trunkierende Mutationen im MLL-Gen (159555.0001-159555.0003). Die Analyse des MLL-Gens bei 2 weiteren Patienten mit einem ähnlichen Phänotyp ergab 2 weitere Abbruchmutationen (159555.0004 und 159555.0005). Die Varianten wurden durch Sanger-Sequenzierung bestätigt, und keine wurde in der dbSNP- oder 1000-Genome-Projekt-Datenbank, in 600 nicht verwandten Kontroll-Exom-Profilen oder in der DNA der nicht betroffenen Eltern gefunden. Jones et al. (2012) kamen zu dem Schluss, dass eine Haploinsuffizienz von MLL das Wiedemann-Steiner-Syndrom verursacht. Sie stellten fest, dass der eine Patient, bei dem keine Mutation identifiziert wurde, subtile phänotypische Unterschiede aufwies: Die Behaarung an seinen Armen lag an der oberen Grenze des Normalen und war diffuser als die Hypertrichose cubiti der anderen fünf Patienten, und der Haarwuchs auf seinem Rücken war erheblich länger und reichte bis zu 12 cm. Außerdem waren seine Gesichtszüge anders, und es fehlten die nach unten verlaufenden Lidspalten. Jones et al. (2012) vermuteten, dass diese Person einen Phänotyp innerhalb des WDSTS-Spektrums mit einer ausgeprägten molekulargenetischen Grundlage aufwies.

Miyake et al. (2016) identifizierten bei 6 nicht verwandten Kindern mit WSS 6 verschiedene heterozygote Mutationen im KMT2A-Gen (siehe z. B. 159555.0006-159555.0008). Die Mutationen, die durch Ganz-Exom-Sequenzierung gefunden und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurden, traten bei 4 der Patienten nachweislich de novo auf; für 2 Patienten war keine vollständige elterliche DNA verfügbar. Bei vier der Mutationen handelte es sich um Nonsense- oder Frameshift-Mutationen, bei 2 um Missense-Mutationen, die hochkonservierte Reste betreffen. Funktionelle Untersuchungen der Varianten und Untersuchungen von Patientenzellen wurden nicht durchgeführt.