Wenn man nach Kategorien der Medikamenteneinnahme stratifiziert, waren sowohl die neue ACEI/ARB-Einnahme als auch die fortgesetzte Einnahme nach der Krankenhausentlassung mit einer niedrigeren Sterblichkeit im Vergleich zu keiner ACEI/ARB-Einnahme verbunden, aber (Achtung!) die Beendigung der Einnahme eines ACEI/ARB, das vor der Krankenhauseinweisung verschrieben wurde, war mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30). Tests auf Wechselwirkungen zwischen der ACEI/ARB-Einnahme nach dem Krankenhausaufenthalt und den Ergebnissen in Abhängigkeit von den Ausgangskomorbiditäten ergaben in meinen Augen nichts Aufschlussreiches, und es gab keinen Unterschied in den Ergebnissen in Abhängigkeit von der sofortigen oder späteren ACEI/ARB-Verschreibung nach der AKI-Entlassung

Diskussion

Definition von AKI

Die KDIGO-AKI-Definition in routinemäßig erhobenen Daten wiederzugeben, ist eine schwierige Aufgabe, da bei den Patienten die Kreatininwerte nicht regelmäßig getestet werden und der Ausgangswert schwer zu definieren sein kann. In dieser Studie wird eine gute Methodik verwendet, aber es gibt dennoch Einschränkungen. Erstens muss man sich das Ausmaß der Fehlklassifizierung vorstellen, das auftreten kann, wenn nur zwei Kreatininwerte vorliegen – ein Ausgangswert und ein Wert im Krankenhaus. Bei Patienten, die nur selten in der Primärversorgung gesehen werden, werden nur dann Bluttests durchgeführt, wenn sie krank sind, so dass der Kreatininwert wahrscheinlich höher ist als der tatsächliche Ausgangswert, was zu einer Unterschätzung der AKI führen würde. Im Gegensatz dazu werden bei Patienten, die regelmäßig ambulant überwacht werden, routinemäßig Bluttests durchgeführt, so dass der Ausgangswert der Nierenfunktion eher „wahr“ ist. Fehlklassifizierungen in der Epidemiologie sind kein allzu großes Problem, es sei denn, sie hängen mit der Exposition zusammen, aber in dieser Studie könnte das durchaus der Fall sein: Frühere ACEI/ARB-Anwender haben wahrscheinlich häufigere Blutuntersuchungen und könnten eher die AKI-Definition auslösen.

Ein weiteres Problem sind die Patienten mit fortschreitender ambulanter CKD. Hier kann die Verwendung des mittleren Serumkreatinins vor der Aufnahme im Vergleich zu den Werten im Krankenhaus die AKI-Definition auslösen, wenn in Wirklichkeit eine stetige Verschlechterung der Nierenfunktion und keine AKI vorliegt. Dies ist natürlich wichtig, wenn spätere Nierenereignisse ein Ergebnis sind.

In der Tat wäre es gut, Informationen über die Anzahl der Kreatinintests zu erhalten, die die AKI-Definition bilden. Manchmal können Sensitivitätsanalysen unter Verwendung des letzten Kreatinins vor der Aufnahme oder des Medians oder die Beschränkung auf Personen mit mehr als einer bestimmten Anzahl von Bluttests nützlich sein, um die Auswirkungen der AKI-Definition auf die Gesamtergebnisse der Studie zu verstehen.

Definition der Exposition

Auch die Definition des Arzneimittelgebrauchs anhand von Routineverschreibungsdaten ist mit bekannten Problemen behaftet. Das Hauptproblem besteht darin, dass die Patienten die Medikamente möglicherweise nicht tatsächlich einnehmen. Wie oft haben Sie schon einen ambulanten Patienten gesehen, der nach seiner Entlassung sein Routine-Rezept abgeholt hat und dem Sie sagen, dass er eines oder mehrere der Medikamente nicht mehr nehmen soll? Diese Personen würden in dieser Studie als Anwender eingestuft – bedenken Sie, dass sie nur ein ACEI/ARB-Rezept innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme abholen müssen, um als Anwender eingestuft zu werden (und in ähnlicher Weise davor). Das bedeutet, dass es zwangsläufig zu einer erheblichen Fehleinstufung der Frage kommt, ob die Patienten die Medikamente tatsächlich einnehmen.

Um die Studie besser zu verstehen, wäre es nützlich, die durchschnittliche Anzahl der Verordnungen zu kennen und zu wissen, wie viele Personen bereits nach einer Verschreibung als AKI-Anwender eingestuft wurden. Der Medikamentengebrauch wurde zeitlich aktualisiert, so dass die Personen nach der Verschreibung der Medikamente von Nichtbenutzern zu Benutzern wurden. Eine Sensitivitätsanalyse, bei der die Dauer der Einnahme von ACEI/ARB nach AKI oder die Zeit bis zum Absetzen der Medikamente berücksichtigt wird, hätte jedoch dazu beitragen können, die tatsächlichen Auswirkungen dieser Medikamente aufzuzeigen.

Definition der Ergebnisse

Die Entscheidung, welche Ergebnisse in dieser Studie erzielt werden sollten, muss schwierig gewesen sein. Letztendlich ist die Gesamtmortalität das, was uns als Kliniker am meisten interessiert. Die Gesamtmortalität ist jedoch ein heikles Ergebnis, da wir davon ausgehen, dass die Medikamente zwar einige, aber nicht alle Todesursachen beeinflussen würden. In einer klinischen Studie sollten ACEI/ARB die kardiovaskuläre Sterblichkeit senken, aber in einer Studie, in der man Anwender mit Nichtanwendern vergleicht, könnte man durchaus feststellen, dass die kardiovaskulären Todesursachen bei ACEI/ARB-Anwendern höher sind, weil sie durch die Indikation verwechselt werden – ein großes Problem der Pharmakoepidemiologie. Umgekehrt werden ACEI/ARB-Medikamente oft bei gebrechlichen und dem Tod nahe stehenden Patienten abgesetzt, so dass in Beobachtungsstudien die nicht kardiovaskuläre Sterblichkeit bei ACEI/ARB-Anwendern im Vergleich zu Nicht-Anwendern oft niedriger ist – allerdings nicht aus kausalen Gründen. Die Kombination aller Mortalitätsursachen zusammen macht es schwierig, den Beitrag dieser verschiedenen Quellen der Verzerrung herauszufinden.

Das sekundäre Ergebnis ist ebenfalls nicht einfach zu ermitteln. Es ist mir unklar, warum die kongestive Herzinsuffizienz zusammen mit anderen Nierenursachen einbezogen wurde, wenn die Herzinsuffizienz eine so wichtige Indikation für die Medikamente außerhalb der Nierenerkrankung ist. Man würde erwarten, dass die Ergebnisse der kongestiven Herzinsuffizienz bei ACEI/ARB-Vorbenutzern höher sind als bei Nichtbenutzern, und Tabelle 2 deutet darauf hin, dass dies der Fall ist: Die bereinigte HR für kongestive Herzinsuffizienz im Vergleich zwischen Benutzern und Nichtbenutzern beträgt 1,69 (95 % CI 1,18-2,41), eine höhere Effektgröße als für andere Komponenten des Nierenergebnisses (es ist jedoch zu beachten, dass wir es hier mit einer kleinen Anzahl von Ergebnissen zu tun haben, weshalb diese Analyse nur für Alter und Geschlecht bereinigt ist).

Schließlich ist zu beachten, dass die Nierenergebnisse nach AKI durch Kodierung und nicht durch Serumkreatininwerte definiert sind. Dies hat zwar Vorteile, schafft aber auch potenzielle Quellen für Verzerrungen. Beispielsweise werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die ACEI/ARB einnehmen, häufiger Bluttests durchgeführt als bei Nichtanwendern, so dass bei ihnen möglicherweise eine AKI diagnostiziert und eingewiesen wird als bei Nichtanwendern.

Sonstiges

Es gibt noch eine Reihe weiterer erwähnenswerter Aspekte. Der erste ist, dass die Patienten nach der Einweisung in die AKI zwei Jahre lang überleben mussten. Damit sollte verhindert werden, dass die Ergebnisse durch das Absetzen von Medikamenten bei den schwächsten Patienten stark beeinflusst werden, und es sollten Informationen über die langfristigen Ergebnisse gewonnen werden. Wir wissen jedoch, dass es sich hier um eine sehr kranke Patientengruppe mit hoher Sterblichkeit handelt, so dass die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse für die Routinepraxis eingeschränkt ist, wenn nur diejenigen untersucht werden, die 2 Jahre überlebt haben. Ebenso schränkt der Ausschluss von Patienten, deren eGFR im Krankenhaus auf <15 ml/min/1,73 m2 gesunken ist, unabhängig von der anschließenden Genesung die Verallgemeinerbarkeit auf die kränkste Gruppe von Patienten ein, die wir betreuen.

Eine weitere Einschränkung ist der Mangel an Informationen über die Nierenfunktion nach AKI. Bei Patienten mit schlechter Genesung oder hohen Kaliumwerten ist es wahrscheinlicher, dass ACEI/ARB nicht begonnen oder wieder aufgenommen wird, aber auch wahrscheinlicher, dass sie schlechte Ergebnisse haben. Da es sich hierbei nicht um einen Störfaktor handelt, sondern um einen Teil des Kausalverlaufs, haben die Autoren zu Recht nicht versucht, dies zu berücksichtigen. Dennoch wäre es hilfreich, Informationen über die Nierenfunktion bei ACEI/ARB-Benutzern und Nicht-Benutzern nach einer AKI und innerhalb der verschiedenen Klassen von Medikamentengebrauchsmustern zu sehen.

Schlussfolgerung: meine Meinung

Dies ist eine immens komplexe Arbeit, bei der die Autoren große Anstrengungen unternommen haben, um die Informationen klinisch relevant und so robust wie möglich zu machen. Für mich bietet sie jedoch keine Informationen, die meine klinische Praxis ändern würden.

Wie bereits erwähnt, bietet das Propensity-Score-Matching einen Ausgleich für gemessene Störfaktoren, aber hier gibt es ein großes Potenzial für nicht gemessene Variablen, insbesondere im Zusammenhang mit Gebrechlichkeit. Daher könnte das primäre Ergebnis der Gesamtmortalität dadurch erklärt werden, dass diejenigen, denen nach einer AKI ACEI/ARB verschrieben wurde, weniger krank sind als diejenigen, die keine ACEI/ARB einnehmen (was durch die Tatsache unterstützt wird, dass die Beendigung der Einnahme eines ACEI oder ARB, das vor der Krankenhausaufnahme verschrieben wurde, mit einer erhöhten Mortalität verbunden war (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30)). In ähnlicher Weise sind Patienten, die die Medikamente nach einer AKI weiter einnehmen, vermutlich diejenigen mit einem hohen Risiko für Nieren- und Herzinsuffizienz, so dass es nicht überrascht, dass diese im Vergleich zu Nichtanwendern erhöht sind. Die entscheidende Information, die wir brauchen, nämlich was mit Menschen passiert, bei denen ein Gleichstand über die Wiederaufnahme von ACEI/ARB nach AKI besteht, geht aus dieser Studie nicht hervor und kann vielleicht nur durch eine klinische Studie geklärt werden, wobei ich den Autoren voll und ganz zustimmen kann.

Abschließend noch ein Gedankenexperiment. Als Nephrologen sind wir von einer willkürlichen Definition der AKI besessen, die in Routinedaten schwer zu operationalisieren ist. Stellen Sie sich vor, diese Studie würde mit einer Einlieferung nach einem Verkehrsunfall und nicht nach einer AKI wiederholt (nehmen wir an, es handelte sich um einen leichten Unfall ohne AKI!). Können Sie sich davon überzeugen, dass die Ergebnisse anders ausfallen würden?