FDA právě schválila nový přípravek oxybátu pro léčbu nadměrné denní spavosti nebo kataplexie u pacientů od 7 let s narkolepsií. Měli by vaši pacienti přejít na jiný přípravek?“

By Sree Roy

Po více než deset a půl roku byl přípravek Xyrem (oxybát sodný) předepisován pacientům s narkolepsií, u kterých se vyskytuje kataplexie nebo nadměrná denní spavost. Jednalo se o jedinou terapii schválenou americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu kataplexie (ačkoli spánkoví lékaři předepisují off-label i jiné léky ke zmírnění příznaku svalové slabosti).

Přípravek Xyrem, který uvádí na trh společnost Jazz Pharmaceuticals plc, prokázal účinnost při léčbě narkolepsie. Každý mililitr perorálního roztoku však obsahuje 91 mg sodíku. Pro představu, Americká kardiologická asociace doporučuje dospělým maximální příjem 2 300 mg sodíku denně a uvádí, že ideální hranice se blíží přibližně 1 500 mg. Při běžných dávkách oxybátu sodného 6 g, 7,5 g a 9 g tedy pacienti přijmou 1 092 mg, 1 365 mg a 1 638 mg sodíku, což je téměř maximální doporučený příjem za celý den, a to i před konzumací jakéhokoli jídla nebo nápojů.

„Strava s nízkým obsahem sodíku je důležitou součástí zdraví každého člověka, ale zejména u pacientů s narkolepsií, o kterých je známo, že mají zvýšené kardiovaskulární rizikové faktory,“ říká doktor Rob Iannone, výkonný viceprezident pro výzkum a vývoj společnosti Jazz Pharmaceuticals. „Je nesmírně důležité, aby spánkoví lékaři byli co nejvíce informováni o kardiovaskulárních rizicích, která pacienti s narkolepsií mají, a o možných negativních účincích vysokého příjmu sodíku.“ Dodává, že je to obzvláště důležité, protože narkolepsie je celoživotní porucha s potřebou celoživotní terapie.“

Téměř deset let se vědci snaží vytvořit terapii narkolepsie s nižším obsahem sodíku, která by byla stejně účinná jako Xyrem. S nově schváleným přípravkem Xywav (oxybáty vápníku, hořčíku, draslíku a sodíku) společnosti Jazz Pharmaceutical FDA uvádí, že se to konečně podařilo. Xywav využívá další kladně nabité ionty, které „nemají negativní účinky sodíku“ s oxybátem, říká Iannone, a výsledkem je perorální roztok s 92 % nižším obsahem sodíku než Xyrem.

„Existuje vysoký podíl pacientů s narkolepsií, kteří se již potýkají s kardiovaskulárními problémy, které vyžadují medikamentózní léčbu,“ říká. „Byli také pacienti, kterým nebyl podán Xyrem kvůli základním kardiovaskulárním problémům, takže tito pacienti budou mít novou možnost léčby.“

Proč to trvalo tak dlouho? Farmakokinetické rozdíly mezi přípravkem Xywav a Xyrem – Xywav má nižší Cmax (vrcholovou sérovou koncentraci) než Xyrem – znamenaly, že přípravek Xywav nemohl být vyvinut prostřednictvím jednoduchých studií bioekvivalence, ale vyžadoval zkoušky účinnosti. Podle hlavního zkoušejícího studie fáze 3 Richarda K. Bogana, MD, FCCP, FAASM, který také uvádí, že výsledky studie fáze 3 ukazují, že přípravek Xywav je z hlediska účinnosti a bezpečnosti rovnocenný přípravku Xyrem, může být mírně odlišná farmakokinetika příznivá.

Dávkování přípravku Xywav & Údaje o bezpečnosti

Když pacienti začnou užívat přípravek Xywav po oxybátu sodném, měli by začít s dávkou ekvivalentní dávce a poté ji titrovat na základě účinnosti a snášenlivosti. „Většina pacientů byla převedena na ekvivalentní dávku“ ve studii fáze 3, říká Bogan. „Jako skupina byla pravděpodobně provedena pouze jedna úprava. Kliničtí lékaři budou naše pacienty v průběhu času upravovat.“

Přípravky Xyrem i Xywav vyžadují požití dvou dávek s odstupem několika hodin. Přípravek Xywav má však větší flexibilitu: Na rozdíl od přípravku Xyrem jej lze dávkovat asymetricky (vzhledem k nižší Cmax přípravku Xywav). Bogan přirovnává farmakokinetiku k „efektu šamponu“ a vysvětluje, že je to tak, že „poprvé z vás vyteče olej, podruhé spousta pěny.“

„Klinicky jsme zjistili, že asymetrické dávkování někdy pomáhá ke zlepšení, pokud jde o nežádoucí účinky a výsledky,“ říká Bogan, který je docentem klinické medicíny na Lékařské fakultě Jihokarolínské univerzity a lékařem ve společnosti SleepMed v Columbii, SC.

Stejně jako Xyrem je i Xywav schválen FDA pro děti od 7 let. V klinických studiích přípravku Xywav nebyly žádné děti, ale „FDA byla ochotna vzít v úvahu údaje o účinnosti u dětí u přípravku Xyrem, navíc k údajům o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice přípravku Xywav,“ říká Iannone.

Bezpečnostní profil přípravku Xywav je rovnocenný profilu přípravku Xyrem, říká Bogan. Je na něm uvedeno varování v krabičce jako na látce tlumící centrální nervový systém (CNS) a pro možnost zneužití a zneužití. Kvůli těmto rizikům bude přípravek Xywav dostupný pouze prostřednictvím omezeného programu v rámci strategie hodnocení a zmírňování rizik (REMS), „Xywav and Xyrem REMS Program.“

Nežádoucí reakce, které ovlivnily 5 % nebo více dospělých ve fázi 3 studie, byly bolesti hlavy, nevolnost, závratě, snížená chuť k jídlu, parasomnie, průjem, hyperhidróza, úzkost a zvracení. „Profil nežádoucích účinků u pacientů, kteří již užívali oxybát sodný, byl v této kohortní skupině nižší než u ostatních kohort. Pokud tedy pacienti již dříve užívali oxybát sodný, byli schopni snadněji přejít na přípravek Xywav než pacienti naivní,“ říká Bogan.

Podle jeho názoru „je tak nějak bezvýznamné nasadit Xywav všem, za předpokladu, že se jedná o srovnatelné náklady,“ říká Bogan.

Přechod z Xyremu na Xywav

Abstrakty o studii fáze 3 byly zveřejněny na veletrzích World Sleep 2019 a Virtual SLEEP 2020 a údaje naznačují, že pacienti mohou plynule přejít z Xyremu na Xywav bez problémů souvisejících s účinností nebo bezpečností.

Klinická studie fáze 3 byla částečně navržena tak, aby studovala přechod pacientů z jejich současné léčby (pokud nějaká existuje) na Xywav. Pacientům, kteří užívají off-label antikataplektika, studie umožnila zůstat na jejich současné terapii po dobu dvou týdnů, zatímco začínali užívat přípravek Xywav – aby se otupil potenciální rebound kataplexie.

Studie byla navržena tak, aby pacienti mohli přejít „způsobem, který minimalizuje všechny příznaky, které mohou mít s narkolepsií,“ říká Iannone. „Někteří pacienti užívali přípravek Xyrem, někteří jiná antikataplektika….Studie prokázala nejen očekávanou úroveň účinnosti, jakou lze očekávat od přípravku Xyrem, ale také to, že přechod lze provést plynule, takže pacienti nepociťují nežádoucí příznaky.“

Bogan dodává: „Dozvěděli jsme se mnoho o rebound kataplexii. Při vysazení , jsme mohli pozorovat rychlý nárůst kataplexie a možná i nad výchozí hodnotu.“

Studie fáze 3 dobře reprezentovala skutečné pacienty s narkolepsií 1. typu, říká Bogan, pokud jde o závažnost a současnou medikaci narkolepsie. V porovnání s pacienty v typické spánkové praxi, „pokud něco, mohli být závažnější nebo více definovaní,“ říká.“

Bogan očekává, že kompletní výsledky studie fáze 3 budou publikovány v odborném časopise. „Uvidíme, že z ní vzejde spousta literatury, pokud jde o zkušenosti s jinými antikatapletickými terapiemi a se schopností přechodu pacientů,“ říká.

Co bude dál s přípravkem Xywav?

Jazz Pharmaceuticals plánuje uvést přípravek Xywav na trh do konce roku 2020, po zavedení REMS.

Bogan říká, že přípravek Xywav považuje za lék první volby pro pacienty s narkolepsií, ačkoli historicky začíná pacientům před zavedením přípravku Xyrem (a pravděpodobně i přípravku Xywav, jakmile bude k dispozici) podávat lék na probouzení. Myslí si, že většina pacientů, kteří užívají přípravek Xywav nebo Xyrem, bude také užívat stimulancia pro léčbu narkolepsie. „Obvykle začnu se stimulancii, uvidím, jak se jim daří, a pak začnu s ,“ říká Bogan a dodává, že pokud má pacient kataplexii, mnohokrát mu nasadí Xyrem současně se stimulancii.

Bogan viděl, že narkolepsie má negativní dopad na kvalitu života pacientů – ale také viděl, že farmakologická léčba jejich život výrazně zlepšila. Proto je podle něj „důležitým sdělením, že naši pacienti s narkolepsií si zaslouží vědět o tomto novém léku.“

Sree Roy je redaktorem časopisu Sleep Review.