Klinická xenotransplantace byla zaměřena na použití xenogenních buněk, které nemají cévy a nepodléhají odmítnutí HAR a AHXR . Prasečí ostrůvky byly transplantovány diabetickým nehumánním primátům a prokázaly, že prasečí ostrůvky obnovují kontrolu glukózy a prodlužují přežití . Prasečí fetální nervové buňky byly jednostranně transplantovány pacientům s Parkinsonovou a Huntingtonovou chorobou a bylo pozorováno určité klinické zlepšení . Tyto klinické studie xenotransplantace buněk ukázaly, že xenogenní buněčná terapie je slibným přístupem k různým lidským onemocněním a poruchám charakterizovaným buněčnou dysfunkcí nebo buněčnou smrtí k obnovení dysfunkce lidských orgánů receipt. Je tomu tak proto, že zdrojová zvířata, jako jsou prasata, mají podobné fyzikální nebo fyziologické vlastnosti srovnatelné s lidskými, a proto dochází k mezidruhové fyziologické aktivitě a metabolické regulaci xenogenních transplantovaných buněk vyskytujících se v hostitelských tkáních. Jak se rakovina vyvíjí v tkáních, protože vzestup a šíření rakovinných buněk může způsobit nevratné a konečné selhání tkání a orgánů, a pokud rakovina postihne životně důležitý orgán, jako je mozek, plíce, játra a ledviny, funkce orgánu je narušena a postupuje k selhání, které vede ke smrti. Například nádory v játrech by mohly vyvolat příznaky postupující cirhózy, zhoršit funkci jater a v těžší formě vyústit v jejich selhání s následkem smrti , takže transplantace jater je pro pacienty s nádorem v časném stadiu nejlepší možností léčby. Proto by transplantace xenogenních prasečích hepatocytů pacientům s rakovinou jater mohla částečně obnovit funkci jater.

Jak již bylo zmíněno, rakovina se vyvíjí, protože tkáně jsou v poranění a vznikají rány, kde je buněčná proliferace posílena mnoha růstovými faktory a cytokiny, které pomáhají tkáň regenerovat, jako že rakovinné buňky unášejí reakce hojení ran pro svůj vlastní prospěch. Geneticky a epigeneticky změněné nádorové buňky s proliferačním potenciálem v místech poranění za asistence zánětlivých buněk a růstových/přežívajících faktorů ovládají tkáně, aby rostly jako chronická nehojící se rána nebo přehojená rána . Chirurgické zákroky, chemoterapeutika a radioterapie navíc kolaterálně poškozují normální tkáně a způsobují tak další záněty a rány, které mohou usnadnit progresi a šíření rakoviny. Terapeutické přístupy zaměřené na hojení ran a zánět by proto mohly poskytnout další mechanismus účinku pro kontrolu růstu rakoviny, metastazování a odpovědi na léčbu. Xenogenní buněčná terapie může poskytnout takové působení na podporu hojení ran a snížení chronického zánětu podporujícího rakovinu, jakmile jsou transplantovány do míst s nádorem, jako to dělají xenografty prasečí kůže na ranách.

Imunoterapie rakoviny je založena na konceptu, že aktivace imunitního systému hostitele buď pomocí inhibitorů kontrolních bodů imunity anti nebo geneticky upravených T-buněk by mohla zlikvidovat nádory, které unikly imunitnímu systému. Vrozená i adaptivní imunita se podílí na imunosurveillance rakoviny, že konkrétní typy vrozených a adaptivních imunitních buněk, jako jsou T, B a přirozené zabíječské T (NKT) lymfocyty, NK buňky, dendritické buňky (DC), efektorové molekuly a regulační dráhy, společně fungují k potlačení tvorby nádorů . Proces nádorové imunoeditace se podílí na terapeutických účincích imunoterapie proti rakovině pomocí inhibitorů kontrolních bodů imunity, jako je blokáda CTLA-4, PD-L1 a PD-1, které se zaměřují na únikové mechanismy nádoru, aby zvrátily imunosupresivní stav hostitele. Je velmi zajímavé navrhnout léčebné strategie, které využívají sílu imunity k eliminaci transformovaných nádorových buněk posílením protinádorové imunitní odpovědi. Nedávné pokroky v genomickém sekvenování a bioinformatice vymezily protinádorové imunitní odpovědi na rakovinu s pochopením povahy nádorových neoantigenů, které jsou exprimovány výhradně v nádorových buňkách a na nich, vznikají v důsledku progresivního mutačního procesu, který pohání evoluci rakoviny, a tyto nádorové neoantigeny vytvářejí peptidové epitopy prezentované DC buňkami k indukci T buněk, které rozpoznávají jejich zobrazení na hlavních histokompatibilních komplexech na povrchu maligních buněk a odmítají transformované nádorové buňky. Srovnáme-li molekulární a buněčné mechanismy imunitních odpovědí, které hostitel uplatňuje při odmítání transformovaných nádorových buněk nebo při odmítání transplantovaných xenogenních buněk, zjistíme, že existuje mnoho podobností. Obě buňky jsou hostitelským tělem považovány za nesamostatné buňky, které mají být z těla odmítnuty vrozenou a adaptivní imunitou . Bez vaskulatury protilátky proti xenogenním buňkám v lidském séru nevyvolávají protilátkovou odpověď a nevedou k hyperakutnímu odmítnutí, ale místo toho hrají hlavní roli při odmítání transplantovaných xenogenních buněk T buňky, NK buňky a makrofágy . Tyto buněčné imunitní odpovědi na xenoantigeny hrají důležitější roli při buněčné xenotransplantaci, stejně jako při alotransplantaci, ve srovnání s xenotransplantací solidních orgánů . Xenogenní T buněčné odpovědi zahrnují stimulaci T buněk příjemce prostřednictvím prezentace peptidů xenoantigenů (na molekulách II. třídy příjemce) antigen prezentujícími buňkami příjemce a jsou svou silou a specifičností podobné alogenní odpovědi s repertoárem T buněčných receptorů, interakcemi s akcesorními molekulami a produkcí cytokinů . Předpokládá se, že xenogenní rejekce zprostředkovaná T-lymfocyty zahrnuje cytotoxické zabíjení T-lymfocytů, pomocné T-lymfocyty se stimulací IL-2 nebo stimulaci CD4 T-lymfocytů k aktivaci přímého buněčného zabíjení zprostředkovaného NK . A režim imunosuprese blokády kostimulace T buněk byl použit pro xenotransplantaci prasečích ostrůvků do nehumánních primátů za použití receptoru anti-IL-2 a protilátek anti-CD154 . Kromě buněčné rejekce jsou transplantované xenogenní buňky také cílem humorálních imunitních reakcí hostitele, jako je okamžitá zánětlivá reakce zprostředkovaná krví na transplantované prasečí ostrůvky s aktivací krevních destiček, koagulačního systému a systému komplementu a infiltrací leukocytů, což vede ke ztrátě ostrůvků .

Je tedy možné, že transplantace xenogenních tkáňově specifických buněk do specifických tkání, které jsou postiženy nádory, vyvolá buněčnou a humorální imunitní rejekci k odmítnutí xenogenních buněk, což současně oživí protinádorové imunitní reakce k odmítnutí nádorů.

Ačkoli nedávné inhibitory kontrolních bodů imunitního systému (protilátky anti-CTLA4 a anti-PD/PD-L1) znamenají významný průlom v léčbě recidivujících nebo metastazujících nádorů, míra odpovědi je omezená a u některých reagujících pacientů se stále vyvíjí rezistence a dochází k progresi . Ve srovnání s inhibitory kontrolních bodů imunitního systému by naše hypotetická strategie xenogenní buněčné terapie vyvolala přirozenou odmítavou imunitní odpověď zahrnující všechny aspekty vrozené a adaptivní imunity , což může také kolaterálně oživit četné protinádorové imunitní odpovědi a dosáhnout vyšší míry odpovědi a trvalejší kontroly rakoviny. Naproti tomu inhibitory kontrolních bodů imunitního systému se uměle zaměřují na jednu specifickou imunitní inhibiční dráhu a blokují ji, což může vést k tomu, že u pacientů s nádory bez exprese molekul kontrolních bodů, jako je PD-L1, léčba neodpovídá a u pacientů, u nichž se vyvine rezistence, selhává . Kromě toho se do nádorových orgánů transplantují normální a funkční xenogenní buňky, což může zlepšit fyziologické funkce pacientů, ale v případě blokády kontrolních bodů imunitního systému, protože imunitní inhibiční dráha je uměle a specificky blokována protilátkami, by dysregulovaná imunita mohla u pacientů způsobit širokou škálu nežádoucích účinků souvisejících s imunoterapií, od mírných až po závažné život ohrožující .

Před klinickým použitím lze předklinické studie na zvířatech použít k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti xenogenní buněčné terapie u nádorových onemocnění, aby bylo možné navrhnout dávku, způsob podání a možné mechanismy účinku a předpovědět možné nežádoucí účinky. Modelování rakoviny na myších pokročilo a umožňuje výzkumníkům studovat komplexní proces vývoje a progrese rakoviny a testovat nové terapie pomocí přístupů, jako je transplantace myší s nádorovými buněčnými liniemi nebo explantáty, použití chemických a virových karcinogenů k vyvolání nádorů a produkce geneticky upravených myší, u kterých se vyvíjejí nádory . Tyto myší modely rakoviny lze použít v preklinických studiích pro hodnocení účinků xenogenní buněčné transplantace ke stanovení účinnosti a patobiologických změn v nádorech ke zkoumání osudu a působení transplantovaných xenogenních buněk na nádory.

.