Ve dvou letech přišli jeho rodiče z irského hrabství Antrim do New Jersey a William Paterson vyrůstal v Princetonu, kde měl jeho otec obchod. Nastoupil na novou College of New Jersey (Princetonská univerzita), kde v roce 1763 získal titul bakaláře umění a v roce 1766 titul magistra umění. Získal si pověst klasického učence, řečníka a galantního vesničana. V roce 1764 začal studovat práva, v roce 1768 byl přijat do advokátní komory a osm let měl středně úspěšnou venkovskou praxi.

Americká revoluce poskytla Patersonovi prakticky na plný úvazek veřejné zaměstnání. Byl členem různých revolučních konventů v New Jersey a v roce 1776 se podílel na přípravě první ústavy státu. Krátce působil jako státní zákonodárce a důstojník domobrany, většinu války však Paterson strávil jako generální prokurátor a účastnil se zasedání trestního soudu po celém státě. Když se v roce 1783 vrátil k soukromé praxi, stal se jedním z půltuctu předních veřejných činitelů v New Jersey.

Nejznámější veřejné služby se Paterson dopustil během ústavního konventu v roce 1787, kde obhajoval právo států na rovné zastoupení ve federálním zákonodárném sboru. Navrhl mnoho opatření k posílení všeobecné vlády, včetně pravomoci ukládat a vybírat daně, zřízení výkonné a soudní moci a učinění zákonů a smluv „nejvyšším zákonem“. V bouřlivé debatě v červnu 1787 se však Paterson výmluvně a vzdorovitě postavil do čela malých států a vzdoroval těm, kteří zastávali názor, že zastoupení podle počtu obyvatel je jediným spravedlivým základem. Výsledkem byl slavný „Velký kompromis“, který státům zajistil rovnost v Senátu.

Paterson krátce působil v americkém Senátu a byl guvernérem New Jersey, než ho George Washington v roce 1793 jmenoval členem Nejvyššího soudu USA. Byl schopným a energickým soudcem, který prosazoval federální moc. Svou právní vzdělanost dále prokázal při tvorbě sborníku Zákony státu New Jersey (1800) a při navrhování pravidel pro tamní obecné a kancelářské soudy.

.