Při stratifikaci podle kategorií užívání léků bylo jak nové užívání ACEI/ARB, tak pokračující užívání po propuštění z nemocnice spojeno s nižší mortalitou ve srovnání s neužíváním ACEI/ARB, ale (všimněte si toho!) ukončení užívání ACEI/ARB předepsaného před přijetím do nemocnice bylo spojeno se zvýšenou mortalitou (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30). Testy interakcí mezi užíváním ACEI/ARB po AKI a výsledky v závislosti na výchozích komorbiditách podle mého názoru nic vypovídajícího neprokázaly, a nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výsledcích v závislosti na okamžitém nebo pozdějším předepsání ACEI/ARB po propuštění z nemocnice po AKI

Diskuse

Definice AKI

Vypracovat definici AKI podle KDIGO v rutinně shromažďovaných údajích je obtížný úkol, protože pacienti nemají pravidelně vyšetřovány hladiny kreatininu a základní linii lze těžko definovat. Tato studie používá dobrou metodiku, ale stále existují omezení. Zaprvé si představte, k jakému stupni chybné klasifikace může dojít, pokud máme k dispozici pouze 2 kreatininy – 1 výchozí a 1 v nemocnici. U pacientů, kteří jsou v primární péči vidět jen zřídka, se krevní testy provádějí pouze tehdy, když jsou nemocní, takže hladina kreatininu bude pravděpodobně vyšší než skutečná výchozí hodnota, a to by vedlo k podhodnocení AKI. Alternativně pacienti, kteří jsou pravidelně ambulantně sledováni, mají rutinní krevní testy a budou mít „pravdivější“ míru výchozí funkce ledvin. Nesprávná klasifikace v epidemiologii není příliš velkým problémem, pokud nesouvisí s expozicí, ale v této studii tomu tak může být: dřívější uživatelé ACEI/ARB mají pravděpodobně častější krevní testy a mohli by s větší pravděpodobností vyvolat definici AKI.

Dalším problémem jsou pacienti s postupujícím ambulantním CKD. Zde může použití průměrné hodnoty sérového kreatininu před přijetím ve srovnání s hodnotami v nemocnici vyvolat definici AKI, i když ve skutečnosti dochází spíše k trvalému zhoršování funkce ledvin než k AKI. To je samozřejmě důležité, pokud jsou následné renální příhody důsledkem.

Pravděpodobně by bylo dobré vidět informace o počtu testů kreatininu, které tvořily definici AKI. Někdy mohou být analýzy citlivosti s použitím posledního kreatininu před přijetím nebo mediánu nebo omezení na osoby s více než určitým počtem krevních testů užitečné pro pochopení dopadu definice AKI na celkové výsledky studie.

Definice expozice

Definice užívání léků z údajů o rutinní preskripci má také dobře známé problémy. Hlavním z nich je zde skutečnost, že pacienti nemusí léky skutečně užívat. Jak často jste viděli ambulantního pacienta, který si po propuštění vyzvedl svůj rutinní předepsaný recept, a řekli jste mu, aby přestal užívat jeden nebo více léků? Tito lidé by byli v této studii klasifikováni jako uživatelé – nezapomeňte, že museli vyzvednout pouze jeden recept na ACEI/ARB během 6 měsíců po přijetí, aby byli klasifikováni jako uživatelé (a podobně i předtím). To znamená, že určitě dojde ke značnému zkreslení klasifikace toho, zda pacienti tyto léky skutečně užívají.

Pro úplnější pochopení studie by bylo užitečné znát průměrný počet preskripcí a kolik lidí bylo klasifikováno jako uživatelé AKI již po jedné. Užívání léků bylo časově aktualizováno tak, že lidé přešli z neuživatelů na uživatele poté, co jim byly léky předepsány. Analýza citlivosti upravená podle délky užívání ACEI/ARB po AKI nebo časová aktualizace pro ukončení užívání léků by však mohla pomoci ukázat skutečný dopad těchto léků.

Definice výsledků

Rozhodnout, jaké by měly být výsledky v této studii, muselo být obtížné. V konečném důsledku nás jako lékaře nejvíce zajímá celková úmrtnost. Celková mortalita je však ošemetný výsledek, protože bychom předpokládali, že léky ovlivní některé, ale ne všechny příčiny úmrtí. V klinické studii by ACEI/ARB měly snižovat kardiovaskulární úmrtnost, ale ve studii, kde porovnáváte uživatele s neuživateli, byste mohli zjistit, že kardiovaskulární příčiny úmrtí jsou vyšší u uživatelů ACEI/ARB v důsledku zmatení indikací – což je hlavní problém farmakoepidemiologie. Naopak, léky ACEI/ARB jsou často vysazovány u pacientů, kteří jsou slabí a blíží se smrti, takže v observačních studiích je nekardiovaskulární úmrtnost často nižší u uživatelů ACEI/ARB ve srovnání s neuživateli – nikoli však z kauzálních důvodů. Kombinací všech příčin úmrtnosti dohromady je složité oddělit příspěvek těchto různých zdrojů zkreslení.

Sekundární výsledek není podobně jednoduchý. Není mi jasné, proč bylo městnavé srdeční selhání zařazeno k ostatním příčinám onemocnění ledvin, když srdeční selhání je tak důležitou indikací pro tyto léky mimo onemocnění ledvin. Dalo by se předpokládat, že výsledky kongestivního srdečního selhání budou vyšší u uživatelů ACEI/ARB prior ve srovnání s neuživateli, a tabulka 2 naznačuje, že je to pravda: upravený HR pro kongestivní srdeční selhání ve srovnání s uživateli a neuživateli je 1,69 (95% CI 1,18-2,41), což je větší velikost účinku než u ostatních složek renálního výsledku (ale všimněte si, že zde se dostáváme k malým počtům výsledků, takže tato analýza je pouze upravena podle věku a pohlaví).

Nakonec si všimněte, že renální výsledky po AKI jsou definovány kódováním, a nikoliv hladinou kreatininu v séru. To má sice své výhody, ale také to vytváří potenciální zdroje zkreslení. Například u pacientů se srdečním selháním, kteří užívají ACEI/ARB, je větší pravděpodobnost, že budou mít krevní testy než pacienti, kteří je neužívají, a tak mohou být nakonec diagnostikováni a přijati s AKI než pacienti, kteří je neužívají.

Jiné problémy

Zde stojí za zmínku několik dalších problémů. První je, že pacienti museli přežít dva roky sledování po přijetí s AKI. Tím se pravděpodobně podařilo zabránit tomu, aby výsledky byly silně ovlivněny vysazením léků u nejkřehčích pacientů, a poskytnout informace o dlouhodobých výsledcích. Víme však, že se jedná o velmi špatnou skupinu lidí s vysokou úmrtností, takže zkoumání pouze těch, kteří přežili dva roky, omezuje zobecnitelnost výsledků pro běžnou praxi. Podobně vyloučení pacientů, jejichž eGFR klesla v nemocnici na <15mls/min/1,73m2 bez ohledu na následné uzdravení, omezuje zobecnitelnost na nejnemocnější skupinu pacientů, o které pečujeme.

Dalším omezením je nedostatek informací o funkci ledvin po AKI. U osob se špatným zotavením nebo vysokou hladinou draslíku je větší pravděpodobnost, že nebude zahájeno nebo znovu zahájeno podávání ACEI/ARB, ale také větší pravděpodobnost, že budou mít špatné výsledky. To není matoucí faktor – je na kauzální cestě – takže autoři postupovali správně, když se nepokoušeli o jeho úpravu. Nicméně by bylo užitečné vidět informace o funkci ledvin u uživatelů a neuživatelů ACEI/ARB po AKI a v rámci tříd vzorců užívání léků.

Závěr: můj názor

Jedná se o nesmírně komplexní práci, kde autoři vynaložili velké úsilí, aby informace byly klinicky relevantní a co nejsolidnější. Pro mě však nepřináší informace, které by změnily mou klinickou praxi.

Jak již bylo zmíněno, propensity score matching zajišťuje vyváženost měřených confounderů, ale zde je velký potenciál neměřených proměnných, zejména souvisejících s křehkostí. Proto by primární výsledek celkové mortality mohl být vysvětlen tím, že ti, kterým byl po AKI předepsán ACEI/ARB, jsou méně nemocní než ti, kterým předepsán nebyl (což podporuje skutečnost, že ukončení užívání ACEI nebo ARB předepsaného před přijetím do nemocnice bylo spojeno se zvýšenou mortalitou (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30)). Stejně tak pacienti, kteří pokračují v užívání těchto léků po AKI, jsou pravděpodobně těmi, u nichž je vysoké riziko následků renálního a srdečního selhání, takže není překvapivé, že je zvýšené ve srovnání s těmi, kteří je neužívají. Zásadní informace, kterou potřebujeme – co se stane s lidmi, u nichž existuje ekvipotence ohledně opětovného nasazení ACEI/ARB po AKI, není z této studie jasná a snad ji může řešit pouze klinická studie, v čemž mohu s autory rozhodně souhlasit.

Nakonec ještě jeden myšlenkový experiment. Jako nefrologové jsme posedlí arbitrární definicí AKI, kterou je obtížné operacionalizovat v rutinních údajích. Představme si, že by se tato studie opakovala s přijetím po dopravní nehodě, nikoliv po AKI (předpokládejme, že šlo o drobnou nehodu bez přidruženého AKI!). Dokážete se přesvědčit, že by výsledky byly jiné?