Diskuse

Deficit 25(OH)D v séru byl zjištěn u více než 50 % pacientů se SSc a téměř u všech pacientů byly potvrzeny významné výkyvy podle ročních období. Kromě toho bylo podle našich znalostí poprvé zjištěno, že deficitní/nedostatečné sérové koncentrace 25(OH)D jsou nezávislé na standardní perorální suplementaci

Ve skutečnosti byly sérové koncentrace 25(OH)D nižší než 30 ng/ml u více než 80 % pacientů se SSc. Tato uváděná hraniční hodnota pro „dostatečnost“ byla stanovena proto, že střevní absorpce vápníku je optimalizována při koncentraci nad 30-32 ng/ml a parathormon začne stoupat, když je 25(OH)D pod 31 ng/ml .

Podle očekávání hladina vápníku téměř významně korelovala s koncentrací 25(OH)D v séru, naopak jsme zjistili nevýznamné zvýšení hladiny PTH, ale pravděpodobně jsou tyto údaje ovlivněny menším počtem vyšetřených pacientů.

Variabilita sérových koncentrací 25(OH)D měla prokazatelně silnou genetickou složku . Dobrým příkladem je SLE, u kterého byly sérové koncentrace 25(OH)D spojeny s polymorfismy receptoru pro vitamin D (VDR) .

Nedávná studie ukázala, že nízké sérové koncentrace 25(OH)D mají negativní dopad na kvalitu života pacientů s difúzní SSc a navíc byla zaznamenána korelace se závažnými změnami NVC, což naznačuje možnou roli 25(OH)D při postižení cév . Kromě toho byl nedávno zjištěn významný rozdíl v sérových IgM protilátkách proti vitaminu D u pacientů se SSc ve srovnání se zdravými kontrolami . Jiní autoři nenalezli korelaci mezi závažnějším onemocněním a sérovými koncentracemi 25(OH)D .

V této rozsáhlé studii ze dvou evropských referenčních center jsme prokázali, že nízké sérové koncentrace 25(OH)D jsou u pacientů se SSc spojeny s bilaterální fibrózou při CT vyšetření plic a s Medsgerovými parametry DSS „periferní cévy“, „ledviny“ a „gastrointestinální trakt“.

U pacientů se SSc s nízkými sérovými koncentracemi 25(OH)D již bylo popsáno závažné postižení plic . V této studii však nepozorujeme lineární korelaci mezi koncentrací 25(OH)D a hodnotami DLCO, ale pouze byl pozorován závažnější nedostatek 25(OH)D u pacientů s bilaterální plicní fibrózou na CT plic ve srovnání s pacienty s mírnějším/žádným postižením plic. Zdá se tedy, že hypovitaminóza D je v tomto případě spojena pouze s těžkým strukturálním poškozením plic.

Malý význam údajů o postižení střev a plic je pravděpodobně způsoben výrazným nedostatkem 25(OH)D u všech pacientů. Kromě toho tato konkrétní populace nevykazovala velkou diferenciaci, pokud jde o postižení trávicího traktu podle Medsgerova DSS, přičemž měla velmi málo pacientů ve třídách 3 a 4.

Pokud jde o parametr Medsgerova DSS „periferní cévy“, ten je založen jak na závažnosti Raynaudova fenoménu, tak na přítomnosti digitálních lézí (0 = normální, 1 = Raynaudův fenomén vyžadující vazodilatancia, 2 = digitální jizvy, 3 = ulcerace na digitálním hrotu, 4 = digitální gangréna) . Ukázalo se, že ve studované populaci výskyt DUs (stupeň 3 „periferního cévního parametru“) vzatý jednotlivě nebo přítomnost jakékoli digitální trofické léze (stupeň 2 až 4 „periferního cévního parametru“) silně koreluje s NVC vzorci mikroangiopatie a nikoli s koncentracemi 25(OH)D v séru. Naše údaje potvrzují literární zprávy potvrzující, že pacienti s „pozdním“ NVC vzorcem jsou náchylnější k rozvoji trofických digitálních lézí . Pravděpodobně u tohoto parametru pouze stupně 0 a 1 Medsgerova DSS souvisí spíše s funkčními/mírnějšími změnami cévního systému, které většinou ovlivňuje nedostatečně účinný metabolismus vitaminu D.

Závislost postižení orgánů a závažnosti onemocnění na vitaminu D, by mohla být vysvětlena jeho imunoregulačními vlastnostmi. U hypovitaminózy D bylo totiž popsáno zhoršení autotolerance a imunitních odpovědí prostřednictvím změněné regulace funkcí dendritických buněk, regulačních T-lymfocytů (Tregs), Th1 buněk a B buněk . Dokonce i u zdravých kontrol byla pozitivita antinukleárních protilátek (ANA) spojena s nižší koncentrací vitaminu D v séru ve srovnání s ANA negativními jedinci .

Předchozí studie prokázaly, že v synoviální tkáni revmatoidní artritidy může 1,25-dihydroxyvitamin D3 snižovat produkci prozánětlivých cytokinů v aktivovaných makrofázích a snižovat aktivitu aromatázy, zejména v přítomnosti estrogenního prostředí . Studie naší skupiny poprvé prokázala u 53 pacientů se SSc a 35 zdravých kontrol významné sezónní změny sérových koncentrací 25(OH)D s maximálními hodnotami na konci léta a sníženými hodnotami na konci zimy .

Důležitým zjištěním této studie je potvrzení sezónní variability sérových koncentrací 25(OH)D . Výsledek by naznačoval, že fáze syntézy vitaminu D uchovávané v kůži jsou alespoň částečně zachovány. Tento koncept by mohl mít význam pro vývoj terapeutických strategií hypovitaminózy D u pacientů se SSc.

Ultrafialové záření B (UVB) způsobuje v kůži neenzymatickou přeměnu 7-dehydrocholesterolu na pre-vitamin D3. V játrech se pre-vitamin D3 přeměňuje na 25(OH)D3 a v ledvinách pak na aktivní formu 1,25-dihydroxivitamin D3. Z tohoto důvodu je prvním krokem pro dostatečné zásobení lidského organismu vitaminem D adekvátní syntéza v kůži.

Je možné, že u pacientů se SSc s těžkým orgánovým postižením může být expozice slunečnímu záření snížena z různých důvodů (sedavý způsob života, snížená pohyblivost, hospitalizace), což přispívá k vysoké prevalenci nedostatku/nedostatku vitaminu D. U pacientů se SSc s těžkým orgánovým postižením může být expozice slunečnímu záření snížena. Kromě toho je třeba vzít v úvahu vyšší pigmentaci kůže popsanou u pacientů se SSc, zejména u pacientů postižených difuzní formou . Bylo totiž popsáno, že kožní produkce pre-vitaminu D souvisí s množstvím melaninu v kůži, neboť melanin je dobrým absorbentem UVB záření . Bylo prokázáno, že vyšší kožní pigmentace zhoršuje nedostatek vitaminu D, stejně jako malabsorpce a je známo, že funkce tenkého střeva je u pacientů se SSc často změněna .

Nezávisle na závažnosti onemocnění však mají někteří pacienti s malabsorpcí normální koncentraci vitaminu D v séru, zatímco zdravé osoby mohou vykazovat hypovitaminózu . Společným faktorem u SSc, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, který může přispívat k deficitu vitaminu D, je střevní zánět . Fekální kalprotektin je běžným markerem postižení střev u všech uvedených stavů a bylo prokázáno, že nezávisle koreluje s nízkou koncentrací vitaminu D v séru u pacientů se SSc . Kromě toho je střevo jedním z mimobřišních míst, kde zánět podporuje hyperexpresi CYP24A1 a CYP27B1, a proto snižuje 25(OH)D indukcí vyšší míry přeměny na 1,25(OH)2D.

Snížená absorpční kapacita tenkého střeva byla postulována jako rozhodující faktor pro selhání perorální léčby fyziologickými/standardními dávkami perorálního kolekalciferolu .

Vitamín D3 (kolekalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Itálie) 1 000 IU/die byl u našich pacientů použit k perorální suplementaci, neboť jeho účinnost byla již prokázána ve srovnání s vitaminem D2 . V přehledu Cochrane z roku 2014 došli autoři k závěru, že vitamin D3 zřejmě snižuje úmrtnost u starších osob žijících samostatně nebo v ústavní péči, zatímco vitamin D2, alfakalcidol a kalcitriol nemají statisticky významný příznivý vliv na úmrtnost . Zajímavé je, že v našem souboru pacientů neměla perorální substituční léčba perorálním kolekalciferolem (časové rozmezí 6-12 měsíců) vliv na koncentraci 25(OH)D v séru, zatímco zřejmý vliv mělo roční období, přičemž pacienti sledovaní v zimních měsících měli významně závažnější hypovitaminózu D ve srovnání s pacienty sledovanými v letních měsících. Výsledek se zdá být v souladu se zprávami o nedostatku vitaminu D sekundárně při onemocněních charakterizovaných malabsorpcí . Někteří autoři však postulují možnost dosažení lepších výsledků u vybraných pacientů při použití suprafyziologických dávek vitaminu D: u Chronovy choroby bylo použito až 5 000 IU denně po dobu 24 týdnů po dobu tří šesti měsíců, u cystické fibrózy 50 000 IU dvoutýdenně po dobu 12 týdnů .

Zdá se, že smysluplná expozice slunečnímu záření, zejména mezi 10:00 a 15:00 hodinou, vytváří v kůži sérový 25(OH)D trvající dvakrát déle ve srovnání s vitaminem D přijatým perorálně. Jak však bylo zmíněno, produkci v kůži snižuje řada faktorů, včetně zvýšené pigmentace kůže, stárnutí a lokální aplikace opalovacího krému .

Klinická studie ze Švédska ukázala, že terapie UVB je účinnější při zvyšování sérových koncentrací 25(OH)D u osob s jeho nedostatkem. To naznačuje, že terapie UVB může být užitečným terapeutickým přístupem u vybraných jedinců .

Je třeba zmínit, že v posledních letech byly popsány nové in vivo cesty metabolismu D3 regulované cytochromy P450 a CYP11A1 ve steroidogenních tkáních zvířat a lidí. Produkty uvedených metabolismů jsou hydroxyderiváty D3 (hlavní metabolit 20(OH)D3) s aktivitou, která je podobná 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D3 . Autoři prokázali, že lidské kožní fibroblasty mohou transformovat D3 na 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 a 1,20(OH)2D3 . Sekosteroidy odvozené od P450 a CYP11A1 by proto mohly být v budoucnu studovány u onemocnění postihujících kůži z hlediska jejich patogenetického a terapeutického potenciálu.

Tato studie měla několik omezení. Neměli jsme kontrolní skupinu, ale porovnávali jsme sérovou koncentraci 25(OH)D s průměrnými hodnotami zdravé populace. Je však třeba říci, že mezi cíle této studie nepatřilo prokázat rozdíl v sérových koncentracích 25(OH)D mezi pacienty se SSc a zdravými osobami, neboť tomuto tématu se již věnovali jiní autoři . Chtěli jsme především zjistit, jaké jsou možné existující vztahy mezi sérovými koncentracemi 25(OH)D, klinickými komplikacemi, sezónností a suplementací perorálním kolekalciferolem.

Kromě toho jsme u všech pacientů nehodnotili sérové koncentrace PTH a u žádného pacienta nebyly provedeny sérové koncentrace 1,25(OH)2D. Uvádí se však, že deficit 25(OH)D je způsoben vyšší mírou přeměny 25(OH)D na 1,25(OH)2D při extrarenální hyperaktivitě CYP27B1 v zánětlivých tkáních .

Jelikož se jednalo o retrospektivní analýzu dat, neměli jsme možnost provést další testy k posouzení závažnosti případné malabsorpce (nedostatek železa nebo jiných vitaminů, změny elettrolitů, hypo-proteinemie, hypo-lipemie, změny ve vyšetření stolice).

Nakonec, přesné kvantitativní zprávy o expozici slunečnímu záření a kožní hyperpigmentaci u pacientů nebyly zaznamenány.

Závěrem lze říci, že deficit 25(OH)D v séru u SSc je potvrzen. Ten se zdá být horší v chladných ročních obdobích a koreluje s těžkým postižením plic při CT vyšetření, stejně jako s poškozením „periferních cév“, „ledvin“ a „gastrointestinálního traktu“ (Medsgerova DSS). Nízké sérové koncentrace 25(OH)D se nepodařilo korigovat perorálním podáváním kolekalciferolu. Proto doporučujeme sledovat sérové koncentrace 25(OH)D po 3-6 měsících od zahájení léčby. V případě přetrvávajících nízkých sérových koncentrací 25(OH)D je třeba zvážit nadfyziologické perorální dávky vitaminu D nebo programovanou expozici UVB záření .

.