Úvod

V tomto článku jsou představeny různé pokusy o modelování hojení ran, kontrakce rány, iniciace rakoviny a angiogeneze. Kontrakce rány je biologický obranný mechanismus, ke kterému dochází po poranění. Cílem tohoto mechanismu je zabránit nebezpečným chemickým látkám a patogenům (bakteriím) v úniku z těla jedince přes poraněný otvor. Tento proces je založen na zmenšení plochy rány. U kožních poranění a v prostředí bez odpovídající zdravotní péče je tento mechanismus velmi žádoucí a zvyšuje rychlost přežití jedince. V delším časovém horizontu však dochází ke snížení kvality života jedince, protože se mění mechanické vlastnosti kůže v důsledku zbytkových napětí a deformace, které snižují deformovatelnost kůže, a tím způsobují možnou invaliditu pacienta.

Druhým procesem, kterým se v této kapitole zabýváme, je angiogeneze. Angiogeneze je regenerace cévní sítě z již existující cévní sítě. Proces angiogeneze hraje prim v hojení poškození, vývoji orgánů, ale také k rozvoji, růstu a metastazování (šíření) rakoviny.

Takže biomedicínské mechanismy, jako je hojení ran, rozvoj jizev, smršťování kůže a rozvoj rakoviny, jsou procesy, které mají zásadní vliv na přežití a kvalitu života jedince. Aby bylo možné tyto procesy léčit, je důležité navrhnout vhodné terapie a zlepšit současný stav techniky. Pro zlepšení běžných terapií je důležité důkladně pochopit příslušné biologické mechanismy tak, aby bylo možné tyto procesy řídit. Pochopení těchto procesů a zlepšení terapií je stále důležitější vzhledem ke stárnutí současné společnosti. Fenomén stárnutí světové populace představuje velkou zátěž pro zdravotnictví a v budoucnu bude zapotřebí stále více robotické léčby a diagnostiky. Robotika vedle hledání postupů ke zlepšení současných terapií vyžaduje důkladné pochopení biologických mechanismů, které se podílejí na několika onemocněních.

Pro získání podrobného pochopení je nezbytný vývoj hypotéz týkajících se biologických mechanismů. Pro hodnocení kvality vývoje hypotéz je zásadně důležitá vazba na experimentální (jak klinická „in vivo“, tak v laboratorním měřítku „in vitro“) pozorování. Z této potřeby vyplývá nutnost kvantifikace konstruovaných hypotéz a poznatků. Tato kvantifikace otevírá cestu k návrhu matematických modelů, v nichž je několik dílčích procesů popsáno a vzájemně propojeno prostřednictvím kvantitativních vztahů. Cílem matematických modelů je popsat (části) biomedicínských jevů s vazbou na experimentální výsledky. Je ovšem třeba si uvědomit, že modelovací úsilí není neomezené z následujících důvodů: omezená intelektuální kapacita modeláře, omezené množství užitečných experimentálních informací, omezené výpočetní zdroje a v důsledku chyb, které vznikají v důsledku zaokrouhlování (čísla reálných hodnot lze v počítači vyjádřit pouze předem definovaným počtem bitů), zkracování (numerické chyby), nejistot v datech a nepřesností v popisu geometrie oblasti. Je třeba mít na paměti, že matematický model obvykle odráží modelářův dojem reality a že různé modely mohou poskytovat stejné výsledky a důsledky. To znamená, že matematické modely obecně ztrácejí část svého využití při vytváření podrobných poznatků o biologickém nebo fyzikálním mechanismu v tom smyslu, že modely poukazují na možnou věrohodnost různých teorií pro vysvětlení experimentálních pozorování. I když určitou výpovědní hodnotu lze matematickým modelům přisoudit za předpokladu, že vyhodnocování výsledků modelování probíhá svědomitě a pečlivě.

Pro popis různých biomedicínských procesů, jako je hojení ran, stahování ran, bylo vyvinuto mnoho různých matematických modelů. Tyto formalismy jsou založeny na několika matematických principech a jsou aplikovány v několika měřítcích. Pokud jde o měřítka, lze najít modely na (sub)buněčném měřítku, kde se simulují (sub)buněčné procesy. Pokud jde o subcelulární procesy, lze uvažovat o modelech, které se zabývají difuzí cytoplazmou nebo transportem velkých molekul mezi buněčnou membránou a buněčným jádrem prostřednictvím „transportu podobného chůzi“ tím, že jsou „neseny“ dyneinem a kinezinem přes mikrotubuly spojující buněčné jádro s membránou. Některé modelové pokusy provedli Crossley et al. (2012). Dále lze buněčné procesy, jako je migrace, popsat tak, aby byla zohledněna deformace buněk. Některé práce v tomto směru napsali například Borau et al. (2014), Madzvamuse a George (2013), Yang et al. (2016) a Vermolen a Gefen (2012). Podrobný popis deformace každé buňky dává velmi přesný model; aplikace tohoto typu modelů na klinické případy by však kladla příliš velké nároky na výpočetní výkon. Za tímto účelem lze také dosáhnout stejných vlastností, i pokud jde o geometrii buněk, pro všechny buňky a modelovat každou buňku jako promítnutý kruh ve 2D nebo jako kouli ve 3D. To umožňuje zpracování buněk v koloniích, kde lze do modelů zahrnout i spolupráci buněk, která je důležitá v mnoha výše zmíněných biomedicínských procesech. Tato třída modelů v měřítku kolonií je stále omezena velikostí výpočetní domény, protože trojrozměrná doména značné velikosti vyžaduje použití velkého počtu buněk, což zase enormně zatěžuje výpočetní infrastrukturu. Woods a další (2014) implementovali výpočetní prostředí pro modely buněčných kolonií založené na CPU. To je pravděpodobně ta správná cesta. Práce o modelech v měřítku buněčných kolonií napsali mimo jiné Byrne a Drasdo (2009), Drasdo a Höhme (2005) a Rey a Garcia-Aznar (2013). Poloha buněk je popsána prostřednictvím soustavy spřažených (stochastických) diferenciálních rovnic. Alternativní modely v tomto měřítku vypracovali na základě modelů buněčných automatů (zejména buněčných-Pottsových) Van Oers et al. (2014), Merks a Koolwijk (2009a) a Granier a Glazier (1992). V posledně jmenovaných modelech jsou polohy buněk popsány prostřednictvím mřížky, v níž je každému bodu přiřazeno několik diskrétních stavů, například „obsazeno“ nebo „neobsazeno“. Migrace buněk probíhá pomocí markovských procesů mřížových bodů komunikací mezi sousedy a fyzikálních zákonů pro vyhodnocení pravděpodobnosti přechodu. Tento princip markovských řetězců by se pravděpodobně dal použít i pro ošetření dělení nebo smrti buněk v Pottsových buněčných modelech, ale pokud je známo, nikdy to nebylo provedeno. Aby se modely mohly zabývat většími prostorovými měřítky, nezacházejí již s buňkami jako s jednotlivými entitami, ale s hustotou buněk zachází ve smyslu počtu na jednotku plochy nebo jednotku objemu. Tyto modely se skládají ze soustav parciálních diferenciálních rovnic. Toto velké měřítko se běžně označuje jako měřítko kontinua. Modely hojení a kontrakce ran a tvorby hypertrofických jizev popsali například Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009) a Koppenol et al. (2016a,b,c).

Předkládaný článek uvažuje o přemostění mezi modely v měřítku kontinua a modely buněčných kolonií, kde jsou buňky považovány za individuální entity, zatímco chemické látky a mechanické veličiny jsou řešeny parciálními diferenciálními rovnicemi v měřítku kontinua. Veličiny, které jsou definovány pomocí soustav parciálních diferenciálních rovnic s počátečními a okrajovými podmínkami, lze někdy v jednoduchých případech vypočítat pomocí Greenových funkcí a superpozic. Ve složitějších případech, pokud jde o geometrii nebo nelinearitu rovnic, se řešení běžně aproximuje pomocí metod konečných prvků. V tomto článku upozorníme na použití metod konečných prvků, při nichž se zohledňuje i pohyb sítě konečných prvků. V části „Předpoklady modelování“ budou představeny základní principy modelů pro různé aplikace. Oddíl „Numerické metody“ pokračuje popisem numerických metod zapojených do této třídy studií. V oddíle „Výsledky simulace“ jsou uvedeny některé výsledky a v závěru oddílu „Klasifikace modelů a další literatura“ jsou vyvozeny některé závěry.

.