1 ÚVOD

Ženy žijí na celém světě déle než muži, bez ohledu na kulturu nebo socioekonomický status (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). Dlouhověkost žen je pozorována také v živočišné říši (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) z příčin, které mohou být vnější, vnitřní nebo obojí. Vnější příčiny rozdílů mezi pohlavími u bezobratlých mohou signalizovat antagonistické strategie přežití: samičí feromony zkracují délku života samců u Drosophily (Gendron et al., 2014) a samčí sekrety zkracují délku života hermafroditů u C. elegans (Maures et al., 2014). Vnitřní účinky – působící uvnitř organismu – jsou příčinou delšího života organismů po odstranění reprodukčních buněk nebo orgánů u hermafroditů C. elegans (Berman & Kenyon, 2006), samců a samic psů (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013) a možná i mužů, jak naznačuje studie eunuchů (Min, Lee, & Park, 2012). Nicméně příčiny vnitřních pohlavních rozdílů v délce života zůstávají z velké části neznámé. Všudypřítomná dlouhověkost žen u lidí, a to i při předčasném úmrtí během těžkých epidemií a hladomoru (Zarulli et al., 2018), naznačuje roli vrozené biologie v rozdílu v přežití mezi pohlavími. Zde jsme se snažili identifikovat vnitřní příčiny dlouhověkosti samic u savců.

Pohlavní chromozomy nebo gonády způsobují vnitřní pohlavní rozdíly u savců, ale zda přímo přispívají k prodloužení délky života samic, není u stárnutí savců známo. K rozboru těchto etiologií jsme použili myši čtyř základních genotypů (FCG) (Arnold, 2004). U myší a lidí se gen Sry normálně nachází na chromozomu Y a kóduje protein (testikulární determinační faktor Y), který indukuje vývoj varlat a perinatální maskulinizaci. U myší FCG se Sry místo toho nachází na autozomu, což umožňuje dědičnost Sry – a tedy mužského testikulárního fenotypu – s chromozomem Y nebo bez něj.

Genetickou manipulací SRY vznikají myši XX a XY, z nichž každá má buď vaječníky (O), nebo varlata (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (obrázek 1a). Hladiny gonadálních hormonů u myší FCG se stejnými gonádami jsou srovnatelné bez ohledu na jejich pohlavní chromozomy (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). U modelových myší FCG je rozdíl v pohlaví s hlavním účinkem, který se statisticky liší podle genotypu (XX vs. XY), způsoben pohlavními chromozomy; ten, který se liší podle fenotypu (vaječníky vs. varlata), je způsoben pohlavím gonád (obrázek 1b). Příklady studií FCG na myších relevantních pro věk ukazují, že XX zlepšuje regulaci krevního tlaku (Pessoa et al., 2015) a tlumí experimentální poranění mozku (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Pro zkoumání rozdílů v délce života na základě pohlaví jsme vytvořili a zestárli více než 200 myší z modelu FCG na kongenitálním pozadí C57BL/6J a zkoumali úmrtnost závislou na stárnutí od středního věku do stáří (12-30 měsíců) (obr. 1c). Nejprve jsme zkoumali, zda úmrtnost u „typických“ samic (XX,O) a samců (XY,T) rekapituluje vzorec dlouhověkosti samic. Stárnoucí samice (XX,O) skutečně žily déle než stárnoucí samci (XY,T) (obrázek 1d; podpůrná informační tabulka S1).

Dále jsme měřili hlavní účinky pohlavních chromozomů a gonád na přežití ve stáří. Myši XX s vaječníky nebo varlaty žily déle než myši XY obou gonádových fenotypů, což ukazuje na hlavní vliv pohlavních chromozomů na délku života (obr. 1e; podpůrná informační tabulka S2). Myši s vaječníky (XX & XY) měly tendenci žít déle než myši s varlaty (XX & XY), což naznačuje vliv gonád na délku života (obr. 1f; podpůrná informační tabulka S2). Souhrnně tato data naznačují, že genotyp XX prodlužuje přežití ve stáří – a naznačují ochranný vliv vaječníků.

Pro další pochopení přínosu feminality na přežití ve stáří jsme přímo porovnali čtyři skupiny myší. U myší s vaječníky XX prodloužilo délku života ve srovnání s XY (obr. 2a; podpůrná informace, tabulka S3). U myší s varlaty byla úmrtnost celkově spíše vyšší a nelišila se mezi genotypy XX a XY (obrázek 2b; podpůrná informační tabulka S3). Vaječníky prodloužily délku života u myší XX, ale ne u XY (obr. 2c,d; podpůrná informační tabulka S4). To naznačuje, že samičí gonadální hormony prostřednictvím organizačních (dlouhodobých) nebo aktivačních (krátkodobých) účinků zvyšují délku života v přítomnosti druhého chromozomu X.

Protože genotyp XX vykazoval hlavní vliv na celkové přežití, dále jsme testovali, zda zvyšuje odolnost vůči smrti kdykoli během stárnutí. Použili jsme metodu hledání mřížky (Lerman, 1980) k určení bodu v čase, kdy se křivky délky života XX a XY vůči sobě mění u myší se shodnými gonádami. Poté jsme měřili statistické rozdíly mezi oběma křivkami před tímto bodem a po něm, abychom posoudili, zda XX zvyšuje přežití v kterémkoli okamžiku stárnutí. U myší s vaječníky zvyšoval XX přežití po 21 měsících (obrázek 2e; podpůrná informační tabulka S5). U myší s varlaty XX také zvýšil přežití, ale přínos se projevil dříve, před 23. měsícem, a nezměnil maximální délku života (obrázek 2f; podpůrná informační tabulka S6). Nezávisle na maximální délce života tedy genotyp XX zvyšoval přežití během stárnutí u myších samců i samic, i když v různém čase.

Je důležité poznamenat, že délka života a její zásahy u myší jsou ovlivněny kmenem, podkmenem, prostředím, stravou a dosud neidentifikovanými faktory (Austad & Fischer, 2016). Přítomnost, rozsah a směr pohlavní odchylky v délce života se tedy může v různých myších koloniích lišit, a to i mezi subkmeny C57BL6. Budoucí studie zkoumající smíšené genetické pozadí napříč geografickými lokalitami budou cenné. Nicméně naše data jsou jasná a naznačují, že samičí pohlaví odvozené od komplementu pohlavních chromozomů XX v kombinaci s působením ovariálních gonád prodlužuje délku života; navíc samotný genotyp XX zvyšuje přežití u stárnoucích samců a samic myší.

Zda přítomnost druhého chromozomu X nebo nedostatek chromozomu Y diktuje genetické příčiny této vnitřní samičí výhody, je třeba ještě určit. Dále si zaslouží prozkoumat, jak hormonální signalizace vyvolává přežívání zprostředkované vaječníky v přítomnosti druhého chromozomu X. Hlavní cesty, které jsou základem interakce mezi XX a vaječníky, by mohly zahrnovat signalizaci IGF1 (Brooks & Garratt, 2017), telomery (Barrett & Richardson, 2011) nebo mitochondriální funkce (Gaignard et al., 2015).

Evoluční tlak může spočívat ve zvýšeném přežívání a delší délce života samic, aby byla zajištěna další péče a lepší kondice generací genetických potomků. Alternativně by větší úmrtnost samců mohla být přínosem pro další generace tím, že by se snížila konkurence o zdroje a partnery. Identifikace a modulace vnitřních mechanismů výhod samic odvozených od XX by mohla otevřít nové cesty k modifikaci a zvýšení zdravého stárnutí u obou pohlaví.

.