FDA har just godkänt en ny oxybatformulering för behandling av överdriven sömnighet under dagen eller kataplexi hos patienter 7 år och äldre med narkolepsi. Bör dina patienter byta?

By Sree Roy

I mer än ett och ett halvt decennium har Xyrem (natriumoxibat) ordinerats till patienter med narkolepsi som upplever kataplexi eller överdriven sömnighet under dagtid. Det var den enda av USA:s Food and Drug Administration (FDA) godkända terapin för behandling av kataplexi (även om sömnläkare också förskriver andra läkemedel utanför märkningen för att lindra symtomet muskelsvaghet).

Marknadsfört av Jazz Pharmaceuticals plc har Xyrem visat sig vara effektivt för behandling av narkolepsi. Men varje milliliter av den orala lösningen innehåller 91 mg natrium. För att sätta detta i ett sammanhang rekommenderar American Heart Association ett maximalt intag av 2 300 mg natrium per dag för vuxna och säger att en idealisk gräns ligger närmare cirka 1 500 mg. Så vid de vanliga doserna av natriumoxibat på 6 g, 7,5 g och 9 g konsumerar patienterna 1 092 mg, 1 365 mg respektive 1 638 mg natrium – eller nästan det maximala rekommenderade intaget för hela dagen, till och med innan de äter eller dricker något.

”En kost med låg natriumhalt är en viktig del av hälsan för alla, men särskilt för patienter med narkolepsi, som är kända för att ha ökade kardiovaskulära riskfaktorer”, säger Rob Iannone, MD, Executive Vice President för forskning och utveckling på Jazz Pharmaceuticals. ”Det är oerhört viktigt att sömnläkare är så informerade som möjligt om kardiovaskulära risker som narkolepsipatienter har och de potentiella negativa effekterna av ett högt natriumintag.” Det är särskilt relevant eftersom narkolepsi är en livslång sjukdom med livslånga behandlingsbehov, tillägger han.

I nästan ett decennium har forskare arbetat för att skapa en narkolepsibehandling med lägre natriumhalt som skulle vara lika effektiv som Xyrem. Med Jazz Pharmaceuticals nyligen FDA-godkända Xywav (kalcium-, magnesium-, kalium- och natriumoxibat) rapporterar företaget att man äntligen har lyckats. Xywav utnyttjar andra positivt laddade joner som ”inte har de negativa effekterna av natrium” tillsammans med oxibat, säger Iannone, vilket resulterar i en oral lösning med 92 procent mindre natrium än Xyrem.

”Det finns höga andelar patienter med narkolepsi som redan har kardiovaskulära problem som kräver läkemedelsbehandling”, säger han. ”Det fanns också patienter som inte fick Xyrem på grund av underliggande kardiovaskulära problem, så dessa patienter kommer att få ett nytt behandlingsalternativ.”

Varför tog det så lång tid? Farmakokinetiska skillnader mellan Xywav och Xyrem – Xywav har en lägre Cmax (högsta serumkoncentration) än Xyrem – gjorde att Xywav inte kunde utvecklas genom enkla bioekvivalensstudier, utan det krävdes effektstudier. Den något annorlunda farmakokinetiken kan vara gynnsam, enligt den ledande utredaren av fas 3-studien Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, som också konstaterar att resultaten från fas 3-studien visar att Xywav är likvärdigt med Xyrem när det gäller effekt och säkerhet.

Xywav Dosering & Säkerhetsdata

När patienterna börjar med Xywav efter natriumoxibat bör man börja med en dosvis likvärdig dosering och sedan titrera utifrån effekt och tolerabilitet. ”De flesta patienterna övergick till likvärdig dos” i fas 3-studien, säger Bogan. ”Som grupp gjordes förmodligen bara en justering. Kliniker kommer att justera våra patienter med tiden.”

Både Xyrem och Xywav kräver två doser som ska sväljas med flera timmars mellanrum. Men Xywav har mer flexibilitet: Till skillnad från Xyrem kan det doseras asymmetriskt (på grund av Xywavs lägre Cmax). Bogan liknar farmakokinetiken vid ”schampoeffekten” och förklarar att det är som att ”första gången får man ut oljan, andra gången får man en massa skum”.”

”Vi fann kliniskt att asymmetrisk dosering ibland bidrar till förbättringar när det gäller biverkningar och resultat”, säger Bogan, som är biträdande klinisk professor vid University of South Carolina School of Medicine och medicinskt ansvarig vid SleepMed i Columbia, SC.

Likt Xyrem är Xywav FDA-godkänt för barn så unga som 7 år. Det fanns inga barn i de kliniska prövningarna för Xywav, men ”FDA var villig att beakta data om effekt hos barn i Xyrem, utöver säkerhets-, effekt- och farmakokinetiska data i Xywav”, säger Iannone.

Säkerhetsprofilen för Xywav är likvärdig med den för Xyrem, säger Bogan. Det har en boxad varning som ett depressivt medel för det centrala nervsystemet (CNS) och för dess potential för missbruk och felanvändning. På grund av dessa risker kommer Xywav endast att vara tillgängligt genom ett begränsat program inom ramen för en strategi för utvärdering och begränsning av risker (REMS), ”Xywav and Xyrem REMS Program”

Biverkningar som påverkade 5 % eller mer av vuxna i fas 3-studien var huvudvärk, illamående, yrsel, minskad aptit, parasomni, diarré, hyperhidros, ångest och kräkningar. ”Biverkningsprofilen hos de patienter som redan fick natriumoxibat var lägre i den kohortgruppen än i de andra kohorterna. Så om patienterna har tagit natriumoxibat tidigare kunde de lättare övergå till Xywav än de naiva patienterna”, säger Bogan.

Hans åsikt är att ”det är liksom en självklarhet att sätta alla på Xywav, förutsatt att det är en jämförbar kostnad”, säger Bogan.

Övergången från Xyrem till Xywav

Abstracts om fas 3-studien publicerades vid World Sleep 2019 och Virtual SLEEP 2020, och data tyder på att patienterna kan övergå smidigt från Xyrem till Xywav utan effekt- eller säkerhetsrelaterade problem.

Den kliniska fas 3-studien utformades delvis för att studera patienters övergångar från sina nuvarande behandlingar (om några) till Xywav. För patienter som fick antikataplektika utan märkning lät prövningen dem fortsätta med sin nuvarande behandling i två veckor samtidigt som de började med Xywav – för att stävja potentiell rebound-kataplexi.

Prövningen utformades så att patienterna kunde byta ”på ett sätt som minimerar de symtom som de eventuellt kan ha med narkolepsi”, säger Iannone. ”En del patienter stod på Xyrem, en del stod på andra antikataplektika…. studien visade inte bara den förväntade effektnivån som man kan förvänta sig av Xyrem utan också att övergången kan ske sömlöst, så att patienterna inte upplever oönskade symtom.”

Bogan tillägger: ”Vi lärde oss en hel del om rebound-kataplexi. När man avvänjer , kunde vi se att kataplexin ökar snabbt och kanske till och med över baslinjen.”

Fas 3-studien var en bra representation av verkliga typ 1 narkolepsipatienter, säger Bogan, när det gäller svårighetsgrad och nuvarande narkolepsimedicinering. Jämfört med patienter i en typisk sömnpraktik, ”om något kan de ha varit allvarligare eller mer definierade”, säger han.

Bogan räknar med att publicera de fullständiga resultaten från fas 3-studien i en fackgranskad tidskrift. ”Vi kommer att få se en hel del litteratur komma ut ur det, när det gäller erfarenhet av andra antikatapletiska terapier och med förmågan att ställa om patienterna”, säger han.

Vad händer härnäst med Xywav?

Jazz Pharmaceuticals planerar att lansera Xywav i slutet av 2020, efter REMS-implementeringen.

Bogan säger att han anser att Xywav är ett förstahandsläkemedel för patienter med narkolepsi, även om han historiskt sett börjar patienterna med ett vakenhetsläkemedel innan han introducerar dem till Xyrem (och förmodligen Xywav, när det väl finns tillgängligt). Han tror att de flesta patienter som får Xywav eller Xyrem också kommer att få stimulantia för behandling av narkolepsi. ”Jag brukar börja med stimulantia, se hur de klarar sig och sedan börja med ,” säger Bogan och tillägger att om en patient har kataplexi kommer han många gånger att sätta dem på Xyrem samtidigt med stimulantia.

Bogan har sett narkolepsi ha en negativ inverkan på patienternas livskvalitet – men han har också sett hur läkemedelsterapier har gjort deras liv mycket bättre. Han anser därför att ”det viktiga budskapet är att våra patienter med narkolepsi förtjänar att känna till detta nya läkemedel.”

Sree Roy är redaktör för Sleep Review.