Referens

Endpoint: carcinogenicitet: oral Typ av information: experimentell studie Lämplighet av studien: nyckelstudie Tillförlitlighet: 2 (tillförlitlig med begränsningar) Motivering för tillförlitlighet inkl. brister: annat: GLP-status inte känd, studie nära riktlinje, publicerad i peer reviewed litteratur, begränsningar i utformning och/eller rapportering men i övrigt adekvat för bedömning. Kvalificering: likvärdig eller likartad med riktlinje Riktlinje: EU Method B.32 (Carcinogenicity Test) Metodprinciper om annan än riktlinje: Blandad xylen administrerades genom oral gavage till grupper om 50 han- och 50 honråttor F344/N i doser om 0, 250 eller 500 mg/kg kroppsvikt/dag i 103 veckor. Djuren observerades med avseende på överlevnad, kliniska tecken och viktökning och genomgick en fullständig obduktion med histopatologisk undersökning av vävnaden efter avslutad behandling.
GLP-överensstämmelse: ej specificerad Art: råtta Stam: annan: F344/N Kön: hane/kvinna Uppgifter om försöksdjur eller försöksystem och miljöförhållanden: Försöksdjur
– Källa: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, USA
– Ålder vid studiens början: 7 veckor
– Boende: 5 per kön/bur i polykarbonatburar
– Djurfoder: NIH 07 Rat and Mouse Ration (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA); tillgänglig ad libitum
– Vatten: ad libitum
– Acklimatiseringsperiod: 19 dagar
VARORTIDA MILJÖFÖRHÅLLANDEN
– Temperatur: 23° ± 1°C
– Luftfuktighet: 40 – 60 %
– Luftväxlingar: 15 luftväxlingar/timme
– Fotoperiod: Ljusperiod: 12 timmar/dygn ljus; 12 timmar/dygn mörker
DATUM FÖR LIVET: Från: Från: 30 juni 1980 Till: 2 juli 1982
Tillämpningsväg: oralt: gavage Vätska: majsolja Uppgifter om exponering: Oralt (matning): 0, 250 eller 500 mg/kg xylener (blandat) i majsolja; 4 ml/kg
Förberedelse: Förpackning: Förpackning av xylener (blandat) i majsolja: 0, 250 eller 500 mg/kg: Vägda portioner xylener (blandat) placerades i en graderad cylinder och blandades med majsolja för att uppnå rätt volym. Blandningarna skakades kraftigt i 10 sekunder.
Maximal lagringstid: 2 veckor
Lagringsförhållanden: Ca 24ºC, 46% luftfuktighet under fluorescerande ljus. Analytisk kontroll av doser eller koncentrationer: ja Detaljer om analytisk kontroll av doser eller koncentrationer: Koncentrationerna av xylener i majsolja analyserades med gaskromatografi med flamjoniseringsdetektion efter extraktion med metanol.
Under de tvååriga studierna analyserades dospreparaten en gång varannan månad, med koncentrationer som varierade från 94,6 % till 106,9 % (inom 10 % målkoncentrationer). Behandlingens/exponeringens varaktighet: 5 dagar i veckan under 103 veckor. Behandlingsfrekvens: En gång dagligen (5 dagar/vecka). Anmärkningar: Doser/koncentrationer:

0, 250 eller 500 mg/kg
Basis:
nominalkoncentration
Antal djur per kön per dos: 50 hanar/ 50 honor per grupp Kontrolldjur: Ja, samtidigt fordon Detaljer om studiens utformning: Grundläggande för val av doser: Baserat på en minskad viktökning vid 1 000 mg/kg hos båda könen i 14-dagarsstudierna och hos hanarna i 13-veckorsstudierna samt på de kliniska tecknen i 14-dagarsstudierna, valdes doser för råttor för 2-årsstudierna: 0, 250 och 500 mg/kg xylener (blandat) i majsolja genom gavage, administrerade 5 dagar i veckan. Utförda observationer och undersökningar samt frekvens: OBSERVATIONER AV BURSIDAN: Ja
– Alla djur observerades två gånger dagligen
DETALJERADE KLINISKA OBSERVATIONER: Ja
– Kliniska tecken registrerades en gång per dag i 16 månader och därefter en gång per månad.
KROSSVIKT: Ja
– Kroppsvikten registrerades varje vecka under 12 veckor och därefter varje månad
OPHTHALMOSKOPISK UNDERSÖKNING: Inga uppgifter
HEMATOLOGI: Inga uppgifter
KLINISK KEMISTRI: Inga uppgifter
URINALYSIS: Inga uppgifter
NEUROBEHAVIOURAL EXAMINATION: Inga uppgifter
Data har registrerats i NTP:s datasystem för biotester för karcinogenes. Dataelementen omfattade beskrivande information om kemikalier, djur, experimentell utformning, överlevnad, kroppsvikt och individuella patologiska resultat.
Offer och patologi: Nekropsi och histopatologisk undersökning utfördes på alla djur, om möjligt. Vid obduktionen undersöktes alla organ och vävnader för grovt synliga skador. Vävnaderna konserverades i 10 % neutralt buffrat formalin, bäddades in i paraffin, snittades och färgades med hematoxylin och eosin. Följande vävnader undersöktes: Grova skador och vävnadsmassor, mandibulära lymfkörtlar, spottkörtel, lårben, inklusive märg, sköldkörtel, bisköldkörtlar, tunntarm, tjocktarm, lever, prostata/ testiklar eller äggstockar/ livmoder, hjärta, matstrupe, mage, hjärna, tymus, luftstrupe, bukspottkörtel, mjälte, hud, lungor och huvudstråk i bronkerna, njurar, binjurar, urinblåsa, hypofys, ögon (om de är grovt onormala) och bröstkörtel. Statistik: Överlevnadsanalyser: Kaplan och Meier (1958), Cox (1972) och Tarone (1975). Alla rapporterade P-värden för överlevnadsanalysen är dubbelsidiga. Beräkning av incidens för neoplastiska och icke-neoplastiska lesioner. Analys av tumörincidens: Mantel och Haenszel (1959). Kontinuitetskorrigerade tester användes i analysen av tumörincidens, och de rapporterade P-värdena är ensidiga. Livstabellsanalyser: Mantel-Haenszel-metoden (1959) användes för att erhålla ett övergripande P-värde. Livstabellsmetod enligt Cox (1972) och Tarone (1975). Den underliggande variabel som beaktas i denna analys är tiden till dödsfall på grund av tumör. Analyser av tillfälliga tumörer– (Haseman, 1984) Ojusterade analyser–Primärt används överlevnadsjusterade metoder för att utvärdera tumörincidensen. Fisher exact-testet för parvisa jämförelser och Cochran-Armitage-testet för linjär trend (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Kliniska tecken: observerade effekter, behandlingsrelaterade Dödlighet: observerad dödlighet, behandlingsrelaterade Kroppsvikt och viktförändringar: observerade effekter, behandlingsrelaterade Histopatologiska fynd: icke-neoplastiska: inga effekter observerade Histopatologiska fynd: neoplastiska: inga effekter observerade Detaljer om resultaten: Mortalitet – Även om mortaliteten var dosrelaterad hos hanråttor (slutlig överlevnad: fordonskontroll 36/50, låg dos 26/50, hög dos 20/50), var många av de tidiga dödsfallen hos de doserade hanarna relaterade till matning. Överlevnaden hos de högdoserade hanarna var betydligt lägre än överlevnaden hos fordonskontrollen efter vecka 103.
Kroppsvikt – Kroppsvikten hos hanråttor med hög dos var 5-8 % lägre än hos fordonskontrollerna efter vecka 59.
Tumörfynd – Det fanns inga signifikanta förändringar i incidensen av neoplastiska eller icke-neoplastiska lesioner som ansågs vara relaterade till administrering av xylener (blandat).
Testisfynd – Även om de totala incidenserna av interstitiella celltumörer var jämförbara i hanråttgrupperna (fordonskontroll, 43/50; låg dos, 38/50; högdos, 41/49) visade överlevnadsjusterade analyser på en ökad incidens i högdosgruppen i förhållande till fordonskontrollerna. Denna uppenbara effekt berodde främst på djur som dog mellan veckorna 62 och 92, för vilka incidensen av interstitiella celltumörer var 13/13 för högdosgruppen jämfört med 4/9 för fordonskontrollerna. Tumörincidensen var jämförbar under de övriga tidsintervallen. Det är tveksamt om denna marginella effekt är substansrelaterad.
Haematopoetiskt system och hypofysen – Dosrelaterade minskningar av incidensen av mononukleära cellleukemier (fordonskontroll, 22/50; lågdos, 18/50; högdos, 11/50) och hypofysens adenom eller karcinom (kombinerat) (fordonskontroll, 24/49; lågdos, 22/50; högdos, 12/45) observerades hos hanråttor. Dessa skillnader berodde dock främst på minskad överlevnad i högdosgruppen i förhållande till fordonskontrollerna.
Kön: hane/kvinna Grund för effektnivå: annat: inga bevis för karcinogenicitet av xylener (blandat) för han- eller honråttor F344/N som fått 250 eller 500 mg/kg Kommentarer till resultatet: annat: Effekttyp: cancerogenicitet (migrerad information) Slutsatser: Det fanns inga tecken på behandlingsrelaterad karcinogenicitet efter gavage av blandade xylener till han- och honråttor F344/N i doser på 0, 250 eller 500 mg/kg kroppsvikt/dag i upp till 103 veckor. Sammanfattning:

Karcinogeniciteten hos blandade xylener undersöktes hos han- och honråttor F344/N efter oral (gavage) administrering i doser på 0, 250 eller 500 mg/kg kroppsvikt/dag i 103 veckor. Djuren observerades med avseende på överlevnad, kliniska tecken och viktökning och genomgick en fullständig obduktion med histopatologisk undersökning av vävnaden när de offrades. Det fanns inga tecken på behandlingsrelaterad karcinogenicitet hos något av könen under dessa förhållanden.