Alpha2-agonister

Alpha2-agonister som xylazin och medetomidin är lugnande hypnotiska medel som ger sedering, muskelavslappning och analgesi. Medetomidin är den racemiska blandningen av den aktiva D-enantiomeren (dexmedetomidin) och den inaktiva L-enantiomeren. Medetomidin finns inte längre i handeln och har ersatts av dess racemiska isomer dexmedetomidin (Dexdomitor®). Andra alfa2-agonister är bland annat romifidin och detomidin, som i allmänhet är reserverade för användning på nötkreatur och hästar.

Alpha2-agonister utövar sina kliniska effekter genom att binda till presynaptiska alfa2-receptorer vilket leder till en negativ återkoppling och en minskning av noradrenalin från centrala och perifera neuroner. Alfa2-receptorer som finns i den dorsala ryggmärgen modulerar och förmedlar smärtöverföring (Pan et al., 2008). Alfa2-agonister finns i det centrala nervsystemet, mag-tarmkanalen, livmodern, njurarna och blodplättarna (Paddleford, 1999). Dessa läkemedel varierar i sin selektivitet för de olika alfa-receptorerna. En studie av Virtanen et al. (1988) visade att α2/α1-selektiviteten var följande: medetomidin (1620:1), detomidin (260:1), klonidin (220:1) och xylazin (160:1). Medetomidin är därför det mest potenta och kommer att kräva en lägre dos för effekt än klonidin eller xylazin. Det kommer också att finnas färre α1-effekter med de mer selektiva α2-medlen. Perifer α1-adrenoreceptoraktivering kan leda till vasokonstriktion, salivation, piloerektion och mydriasis medan central α1-adrenoreceptoraktivering kan leda till ökad lokomotorisk aktivitet och upphetsning (Duteil et al, 1990).

Alpha2-agonister kan användas som enskilda medel för att producera sedering och muskelavslappning för att underlätta kortvarig fasthållning eller kan användas för att ge sedering och analgesi vid mindre diagnostiska ingrepp.

Det är dessutom så att alfa2-agonister har använts som premediciner inför anestesi, antingen som enskilda medel eller i kombination med opioider eller lugnande medel hos friska djur med minimal kardiovaskulär eller respiratorisk dysfunktion (Ko et al., 1992). Vid administrering tillsammans med opioider är djup sedering och förstärkt analgesi vanliga. Risken för bradykardi ökar med denna kombination på grund av förstärkta effekter på vagaltonus sekundärt till G-proteinkopplad receptorsynergi. Administrering av antikolinerga medel för att minska förekomsten av bradykardi rekommenderas i allmänhet inte eftersom det har visat sig orsaka dysrytmier (Short, 1991), hypertoni och öka myokardiets syrebehov och arbetsbelastning (Monteiro et al., 2009). Om bradykardian är allvarlig och utsätter patienten för risk är det lämpligaste tillvägagångssättet att reversera α2-agonisten med en α2-adrenoreceptorantagonist (Pypendop et al, 1998; Sinclair, 2003).

De sedativa effekterna, analgetiska och muskelavslappnande egenskaperna hos alfa2-agonister gör dem till användbara komplement när de kombineras med en N-metyl-D-asparaginsyra (NMDA)-antagonist, t.ex. ketamin, för att åstadkomma kortvarig immobilisering och kirurgisk anestesi (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). Hos kaniner gav kombinationen av ketamin och medetomidin kirurgisk anestesi av medellång varaktighet (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al. (2005) visade att en medetomidin-ketamindos på 0,25/15 mg/kg med tillägg av isofluran gav tillräcklig anestesi för orkiektomi eller ovariohysterektomi. Intramuskulär administrering var förknippad med snabbare insättande av anestesi men en högre grad av obehag hos kaninen än subkutan administrering. På grund av den andningsdepression som observerades med denna kombination rekommenderade författarna intubation så att extra syrgas kunde tillföras. Medetomidinet upphävdes med atipamazol men det bör noteras att detta också upphäver de analgetiska egenskaperna. Hedenqvist et al. (2001) visade också att en medetomidin-ketamindos på 0,25/15 mg/kg skulle ge 15-30 minuters kirurgisk anestesi. I motsats till kaniner gav en medetomidin-ketamindos på 0,5/40 mg/kg endast immobilisering hos marsvin och gav inte tillräcklig kirurgisk anestesi (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) jämförde den anestesinivå som ketamin-xylazin (30/2,5 mg/kg IM, SC och IP), medetomidin (0,5 mg/kg IM) och pentobarbital (37 mg/kg IP) gav till marsvin. Ketamin-xylazin visade sig ge tillförlitlig anestesi för en 45-minuters procedur, medan enbart medetomidin visade sig framkalla sedering men inte anestesi. Henke et al. (2004) jämförde flera anestesiregimer hos chinchillor och visade att ketamin-xylazin (40/2,0 mg/kg IM) gav den längsta perioden av kirurgisk anestesi följt av medetomidin-ketamin (0,06/5,0 mg/kg IM) och slutligen midazolam-medetomidin-fentanyl (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Återhämtningstiden var dock kortast i de två sistnämnda grupperna. Underhållsbehovet av inhalationsanestetika minskar i allmänhet drastiskt när de används tillsammans med alfa2-agonister.

Yohimbin och atipamazol är alfa2-antagonister som används för att upphäva effekterna av xylazin och medetomidin respektive dexmedetomidin (Lipman et al., 1987). En studie av Virtanen et al. (1989) visade en α2/α1-receptorselektivitet på 8526:1 för atipamazol och 40:1 för yohimbin. Därför är atipamazol en mer potent α2-receptorantagonist än yohimbin och är den föredragna antagonisten för medetomidin och dexmedetomidin. Administrering av antingen atipamazol eller yohimbin IV kan inducera hypotoni och takykardi (Maze et al., 1991) varför IM-administrering rekommenderas.

Biverkningar av alfa2-agonister inkluderar en initial ökning av det systemiska kärlmotståndet i perifera vävnader som leder till en reflexbradykardi som följs av en centralt medierad minskning av hjärtminutvolymen och efterföljande hypotoni. På grund av potentiella kardiovaskulära biverkningar bör alfa2-agonister inte användas hos hemodynamiskt eller kardialt utsatta djur (Greene, 2002). I vissa modeller för hjärtsvikt (t.ex. ventrikulär utflödesobstruktion på grund av hypertrofisk kardiomyopati) kan dock den bradykardi och ökade efterbelastning som uppstår vid användning av alfa2-agonister vara till fördel för djuret (Lamont et al., 2002). Xylazin har varierande effekter på andningssystemet medan medetomidin är förknippat med betydande andningsdepression när det används i högre doser eller tillsammans med andra lugnande medel, opioider eller anestetika (Paddleford, 1999). Som ett resultat av detta rekommenderas extra syrgas vid användning av alfa2-agonister. Chang et al. (2009) visade att dexmedetomidin gav mindre ventilationsdepression hos kaniner i kombination med sevofluran än propofol eller midzaolom men inducerade mer hypotoni och bradykardi. Henke et al. (2005) visade att administrering av medetomidin/ketamin hos kaniner resulterade i en övergående hypertoni men att det genomsnittliga arteriella trycket (MAP) sjönk till nivåer före anestesi. Detta var betydligt högre än MAP för xylazin-ketamingruppen av kaniner.