Cellerna i den medullära samlingsröret i njurarna utsätts fysiologiskt för höga och varierande NaCl-koncentrationer, vilket är involverat i urinkoncentrationsmekanismen. Trots denna ogynnsamma miljö aktiverar njurcellerna skydds- och överlevnadsmekanismer. I denna mening visade vårt labb att hyperosmolaritet ökade lipidbiosyntesen för att skydda membranintegriteten. Det är också känt att transkriptionen av osmoprotektiva gener, t.ex. organiska osmolyt- och ureatransportörer, COX2 och AQPs, induceras. En sådan massiv proteinsyntes kan orsaka stress i det endoplasmatiska retikulumet (ER) och utlösa UPR-signalvägar (unfolded-protein response), bland annat Ire1- XBP1-signalvägen. Den aktiva formen av XBP-1 är en transkriptionsfaktor som aktiverar uttrycket av lipogena gener som i sin tur aktiverar membranbiogenes och ER-stresslindring. Det kan alltså finnas ett samband mellan osmotiskt ökad lipidmetabolism och UPR-aktivering. I detta arbete undersöker vi en sådan möjlighet. För att göra det utsattes MDCK-celler för iso (298 mOsm/kg H2O) eller hyperosmolaritet (512 mOsm/kg H2O) under olika tidsperioder och sedan studerades lipidsyntesen, UPR-aktiveringen och förhållandet mellan de båda processerna. 24 och 48 timmars hypertonisk behandling ökade signifikant nivåerna av 14C-glycerolmärkta fosfolipider (PL) och triglycerider (TG). En sådan ökning överensstämde med de ökade mRNA-nivåerna av Lipin2, FAS, DGAT2 och SCD. ER-stressmarkörerna mRNA XBP1 och CHOP ökade också. XBP1-silensning minskade nivåerna 1,2 DAG och TAG som bildades. Detta resultat överensstämde med minskningen av nivåerna av Lipin2 och DGAT2 mRNA. Intressant nog påverkades varken PL-syntesen eller Kennedy-vägens enzymer mRNA-nivåer. Vi fann också att tystnad av XBP1 orsakar nedreglering av SREBP (en huvudlipogen transkriptionsfaktor). Dessa resultat visar tydligt på en viktig roll för XBP1 i regleringen av lipidsyntesen i njurepitelceller och cellskydd mot osmotisk stress.

Stöd eller information om finansiering

FONCyT. Prestamo BID‐PICT2013‐1132.