Winchesters syndrom orsakas av mutationer i MMP14-genen (även känd som MT1-MMP). Denna gen ger instruktioner för tillverkning av ett protein som kallas matrixmetallopeptidas 14, som finns på cellytan. Matrixmetallopeptidas 14 hjälper normalt till att modifiera och bryta ner olika komponenter i den extracellulära matrisen, som är det intrikata nät av proteiner och andra molekyler som bildas i utrymmena mellan cellerna. Dessa förändringar påverkar många cellaktiviteter och funktioner, bland annat genom att främja celltillväxt och stimulera cellrörelser (migration). Matrixmetallopeptidas 14 slår också på (aktiverar) ett protein som kallas matrixmetallopeptidas 2. Aktiviteten hos matrismetallopeptidas 2 verkar vara viktig för en rad olika kroppsfunktioner, inklusive benremodellering, vilket är en normal process där gammalt ben bryts ner och nytt ben skapas för att ersätta det.

Mutationer i MMP14-genen förändrar matrismetallopeptidas 14 så att mindre av enzymet kan nå cellytan. Som ett resultat av detta finns inte tillräckligt mycket av enzymet tillgängligt för att bryta ner komponenterna i den extracellulära matrisen och aktivera matrismetallopeptidas 2. Det är oklart hur en brist på detta enzym leder till de tecken och symtom som kännetecknar Winchesters syndrom. Det är möjligt att en förlust av aktivering av matrismetallopeptidas 2 på något sätt stör balansen mellan nybildning av ben och nedbrytning av befintligt ben under benremodellering, vilket orsakar en progressiv förlust av benvävnad. Hur en minskad mängd matrismetallopeptidas 14 leder till de andra egenskaperna hos Winchesters syndrom är okänt.