Sedan det spansk-amerikanska kriget bröt ut var Shafter chef för Kaliforniens departement. Shafter var en osannolik kandidat till befälet över expeditionen till Kuba. Han var 63 år gammal, vägde över 300 pund och led av gikt. Trots detta blev han befordrad till generalmajor för frivilliga och fick befälet över den femte armékåren som samlades i Tampa, Florida. Ett möjligt skäl till att han fick detta befäl var att han saknade politiska ambitioner.

Shafter verkade ha en mycket lös kontroll över expeditionen till Kuba från början, som inleddes med en mycket oorganiserad landstigning vid Daiquiri på Kubas sydkust. Förvirring rådde om landningsprioriteringarna och befälskedjan. När general Sumner vägrade låta arméns Gatling Gun Detachment – som hade prioritet – gå i land från transportfartyget Cherokee med motiveringen att löjtnanten som kommenderade detachementet inte hade den rang som krävdes för att genomdriva sin prioritet, var Shafter tvungen att personligen ingripa och återvända till fartyget i en ångbåt för att genomdriva sitt krav på att kanonerna skulle tas av omedelbart.

Under landstigningen skickade Shafter fram femte kårens kavalleridivision under Joseph Wheeler för att rekognosera vägen till Santiago de Cuba. I ett fullständigt (påstås det, leta efter och läs efterhandsprotokoll från överstelöjtnant Roosevelt och överste Wood.) åsidosättande av order, satte Wheeler igång en strid som eskalerade till slaget vid Las Guasimas. Shafter insåg tydligen inte ens att slaget var på gång och sa inte heller något till Wheeler om det efteråt.

En plan utarbetades slutligen för attacken mot Santiago. Shafter skulle skicka sin 1:a division (vid den tiden var brigad- och divisionsnummer inte unika utanför sin moderformation) för att attackera El Caney medan hans 2:a division och kavalleridivisionen skulle attackera höjderna söder om El Caney kända som San Juan Hill. Ursprungligen planerade Shafter att leda sina styrkor från fronten, men han led mycket av den tropiska hettan och blev begränsad till sitt högkvarter långt bakåt och utom synhåll för striderna. Eftersom han inte kunde se striden på nära håll utvecklade han aldrig någon sammanhängande befälsordning. Shafters offensiva stridsplaner var både förenklade och extremt vaga. Han verkade vara omedveten eller obekymrad om den massdödande effekten av den moderna militära vapenteknik som spanjorerna förfogade över. Vidare var hans ansträngningar att samla in underrättelser om de spanska truppernas dispositioner och utrustning ytterst magra, även om han hade ett antal källor till sitt förfogande, bland annat spaningsrapporter från kubanska rebellstyrkor samt spionage som han fick från inhemska kubaner.

Under det hastiga anfallet på El Caney och San Juan Heights led de amerikanska styrkorna, som hade packat de tillgängliga vägarna och inte kunde manövrera, stora förluster av spanska trupper som var utrustade med moderna repeterande gevär med rökfritt krut och artilleri med slutstycke, medan de amerikanska artillerienheternas svartpulverkanoner med kort räckvidd inte kunde svara effektivt. Ytterligare förluster uppstod under själva anfallet, som kännetecknades av en rad modiga men oorganiserade och okoordinerade framryckningar. Efter att ha lidit omkring 1 400 förluster, och med hjälp av en enda Gatling Gun-delegation för eldunderstöd, stormade och ockuperade de amerikanska trupperna framgångsrikt både El Caney och San Juan Heights.

Nästa uppgift för Shafter var att investera och belägra staden Santiago och dess garnison. Omfattningen av de amerikanska förlusterna började dock bli kända i Shafters högkvarter hemma i Sevilla (hans gikt, dåliga fysiska kondition och enorma massa gjorde att han inte kunde gå till fronten). Förlusterna levererades inte bara genom budbärarrapporter, utan även genom ”köttvagnar” som levererade de sårade och döende till sjukhuset. När Shafter såg blodbadet började han tveka i sin beslutsamhet att besegra spanjorerna i Santiago. Han visste att hans truppers ställning var bräcklig, men hade återigen få uppgifter om spanjorernas svårigheter i det belägrade Santiago. Shafter ansåg att flottan inte gjorde mycket för att minska trycket på hans styrkor. Förnödenheter kunde inte levereras till fronten, vilket gjorde att hans män saknade det nödvändigaste, särskilt matransoner. Shafter själv var sjuk och mycket svag. Med denna syn på händelserna skickade Shafter ett dramatiskt meddelande till Washington. Han föreslog att armén skulle ge upp sin attack och alla sina vinster för dagen och dra sig tillbaka till säkrare mark cirka fem mil bort. Lyckligtvis ändrade Shafter sig när meddelandet nådde Washington och återupptog i stället belägringsoperationerna efter att ha krävt att spanjorerna skulle överlämna staden och garnisonen i Santiago. I och med den amerikanska flottans seger i slaget vid Santiago de Cuba, av amiralerna William T. Sampson och Winfield Scott Schley, var den spanska positionens öde i Santiago beseglat. Kort därefter överlämnade den spanske befälhavaren staden.

.