William Cavendish, 1:a hertig av Newcastle
I takt med att spänningen ökade, försökte både Karl och parlamentet säkra viktiga hamnar och vapen; Ett försök av Newcastle att inta Hull i juli misslyckades. När Charles formellt förklarade krig i augusti fick Newcastle befälet över de fyra nordliga grevskapen, till stor del på grund av att han var villig att betala för sina egna trupper. I november 1642 avancerade han in i Yorkshire, höjde belägringen av York och tvingade lord Fairfax att dra sig tillbaka efter att ha attackerat honom vid Tadcaster.
Slagsmålen fortsatte under vintern, då Newcastle försökte säkra en landningsplats för en vapenkonvoj organiserad av Henrietta Maria, som befann sig i den nederländska republiken för att köpa vapen. Han hade inte tillräckligt med trupper för att hålla hela området, och de parlamentariska styrkorna under Lord Fairfax och hans son Sir Thomas behöll nyckelstäder som Hull och Leeds. I slutet av februari 1643 landade en konvoj med Henrietta Maria och vapen i Bridlington och eskorterades till Oxford. I kombination med en seger vid Adwalton Moor nära Leeds i juni blev han utnämnd till ”markis av Newcastle-upon-Tyne”.
Det högtidliga förbundet och förbundet från 1643 hade skapat en kommitté för båda kungadömena, som för första gången samordnade den parlamentariska strategin i alla tre krigszoner, England, Skottland och Irland. I februari 1644 belägrade skottarna under Leven Newcastle och stängde den viktigaste importplatsen för rojalistiska krigsförnödenheter. De gjorde små framsteg, med markisen baserad i närheten i Durham.
Två veckor senare besegrade earlen av Manchester en rojalistisk styrka vid Selby. Newcastle var tvungen att lämna Durham och garnisonera York, vars stad belägrades av skottarna, Sir Thomas Fairfax och Manchesters Army of the Eastern Association. I maj lämnade prins Rupert Shrewsbury och marscherade norrut. Den 29 juni anlände han till Knaresborough, 30 kilometer från York, för att finna att han stod inför en överlägsen styrka. Trots Newcastles motstånd ägde krigets största slag rum den 2 juli vid Marston Moor. Resultatet blev ett avgörande nederlag för rojalisterna som förlorade dem i norr, medan York kapitulerade den 16 juli.
Som militär befälhavare beskrev lord Clarendon Newcastle som ”lämpad som general lika bra som en biskop”. Marston Moor utkämpades dock mot hans råd, samtidigt som han också var tillräckligt intelligent för att förstå sina gränser och rekrytera pålitliga underordnade. Efter Marston Moor lämnade Newcastle England för Hamburg tillsammans med sina två söner och sin bror Charles. I april 1645 flyttade de till Paris, där han träffade och gifte sig med sin andra hustru Margaret, hedersbrudtärna till drottning Henrietta Maria. Medan han var där fortsatte Newcastle sin fejd med prins Rupert och föreslog för drottningen att han skulle avsättas från befälet.
Den nya marskalkinnan var dramatiker och romanförfattare och hade varit hedersjungfru åt drottning Henrietta Maria. Deras äktenskap verkar ha varit mycket lyckligt, och hon skrev senare en biografi om honom. Hans kärlek och beundran för sin hustru kommer bäst till uttryck i den fina sonett han skrev som inledning till hennes mästerverk The Blazing World.
Newcastle reste 1648 till Rotterdam med avsikt att ansluta sig till prinsen av Wales som befälhavare för den upproriska flottan, och bosatte sig slutligen i Antwerpen, där han stannade kvar fram till restaurationen. I april 1650 utsågs han till medlem av Karl II:s insynsråd, och i opposition till Edward Hyde förespråkade han överenskommelsen med skottarna. I Antwerpen bodde han i Rubenshuis (det hus där målaren Peter Paul Rubens hade bott från 1610 till sin död 1640) och inrättade sin berömda ridskola, utövade ”the art of manège” (ridning på högstadiet) och publicerade sitt första arbete om hästskötsel, Méthode et invention nouvelle de dresser les chevaux 1658. Detta verk hade ett inflytande på en av de största franska ridmästarna, François Robichon de La Guérinière, liksom på en mer kontroversiell figur inom dressyren, Baucher. Han sägs också vara uppfinnaren av draghjul.