Välkommen

IDF förstår utmaningarna när man ställs inför en sällsynt diagnos som WHIM-syndrom. Från att hitta läkare till att ge känslomässigt stöd erbjuder IDF program, tjänster och resurser för att hjälpa dig att bättre klara av din diagnos.

Definition av WHIM-syndromet

WHIM-syndromet är en sällsynt medfödd immunbrist som kännetecknas av vårtor, hypogammaglobulinemi, infektioner och myelokathexis-vilket bildar akronymen för dess namn. Individer med WHIM-syndromet är mer mottagliga för potentiellt livshotande bakterieinfektioner. I mindre utsträckning är de också predisponerade för virusinfektioner. Drabbade individer är särskilt mottagliga för humant papillomvirus (HPV), som kan orsaka hud- och genitala vårtor och potentiellt kan leda till cancer. Patienter med WHIM-syndromet har också extremt låga nivåer av vissa vita blodkroppar som kallas neutrofiler, som spelar en roll när det gäller att hjälpa kroppen att bekämpa infektioner, särskilt bakterie- och svampinfektioner.

Affekterade befolkningsgrupper

De flesta individer med WHIM-syndromet får i själva verket först en felaktig diagnos med Common Variable Immune Deficiency (CVID), en mer utbredd form av immunbrist, eller en vanligare form av neutropeni. WHIM-syndromet är en extremt sällsynt sjukdom och dess exakta prevalens eller förekomst i den allmänna befolkningen är okänd, även om den har uppskattats till cirka 0,2 per miljon levande födda. Cirka 60 fall har rapporterats i den medicinska litteraturen. Den kan drabba både pojkar och flickor i lika stor utsträckning och debut sker vanligtvis i spädbarnsåldern eller tidig barndom.

Symtomen på WHIM-syndromet kan variera mycket från en person till en annan. Vissa kan bara ha milda symtom, andra kan utveckla potentiellt livshotande komplikationer. På grund av det lilla antalet identifierade fall, bristen på stora kliniska studier och möjligheten att andra gener påverkar sjukdomsutfallet kan vårdgivare inte utveckla en exakt bild av associerade symtom och prognos.

Causer för WHIM-syndromet

Mutationen som orsakar WHIM-syndromet nedärvs som ett autosomalt dominant drag, vilket innebär att endast en enda kopia av en avvikande gen är nödvändig för att sjukdomen ska uppstå. Den onormala genen kan ärvas från båda föräldrarna eller vara resultatet av en ny mutation hos den drabbade individen. Risken att föra den onormala genen vidare från den drabbade föräldern till barnet är 50 procent för varje graviditet, oavsett vilket kön det resulterande barnet har.

I de flesta fall orsakas WHIM-syndromet av mutationer i den gen som skapar kemokinreceptorn CXCR4. Dessa mutationer kallas gain-of-function-mutationer eftersom de leder till ökad aktivitet. CXCR4-proteinet reglerar rörelsen av leukocyter, eller vita blodkroppar. Vid WHIM-syndromet förhindrar den ökade aktiviteten hos CXCR4-kemokinreceptorn frisättningen av mogna neutrofiler från benmärgen.

Vissa individer med de karakteristiska symtomen för WHIM-syndromet har ingen påvisbar mutation i CXCR4-genen, och deras störning kan ha andra genetiska orsaker.

Klinisk presentation av WHIM-syndromet

Individer med en historia av återkommande bakterieinfektioner, neutropeni och recalcitrerande vårtor bör testas för WHIM-syndrom. Ett annat vanligt laboratoriefynd är att både neutrofiler och lymfocyter är låga.

I allmänhet uppträder symtomen först i tidig barndom när de flesta barn med WHIM-syndrom drabbas av upprepade bakterieinfektioner som kan vara milda eller allvarliga, men som vanligtvis svarar snabbt på antibiotikabehandling. Antalet och frekvensen av infektioner kan variera mycket från ett barn till ett annat. Vanliga infektioner är återkommande infektioner i mellanörat (otitis media), infektioner i huden och underliggande vävnad (cellulit, impetigo, follikulit och abscess), bakteriell lunginflammation, bihåleinflammation, smärtsamma infektioner i lederna (septisk artrit), tandhålor och infektioner i tandköttet (parodontit). Beninfektion (osteomyelit), urinvägsinfektioner och infektion i de membran som täcker hjärnan (meningit) har också rapporterats.

Chroniska infektioner kan potentiellt orsaka ytterligare symtom. Till exempel kan vissa personer som drabbas av upprepade öroninfektioner drabbas av hörselnedsättning. Upprepade episoder av lunginflammation kan så småningom leda till bronchiecstatis, en utvidgning av lungans luftrör. Bronkiecstasis kan leda till upprepade lunginfektioner och potentiellt allvarliga komplikationer.

Och även om produktionen av neutrofiler sker normalt i benmärgen hos individer med WHIM-syndromet, när dessa vita blodkroppar når sin mognad släpps de inte ut i blodomloppet utan fastnar istället i benmärgen. Detta tillstånd kallas myelokathexis. Det förklarar varför patienter med WHIM-syndrom ofta har neutropeni, som kännetecknas av låga nivåer av cirkulerande neutrofiler i blodet trots att de har normalt antal neutrofiler i benmärgen.

De flesta patienter med WHIM-syndromet har också låga nivåer av en annan typ av vita blodkroppar som kallas B-lymfocyter (även kallade B-celler), som tillverkar antikroppar som svar på bakterie- eller virusinfektioner. Följaktligen har drabbade individer låga nivåer av vissa antikroppar, ett tillstånd som kallas hypogammaglobulinemi. Bristen på tillräckliga antikroppar gör individer mottagliga för infektion med specifika typer av bakterier eller, i mindre utsträckning, vissa virus. Vissa drabbade personer kan också ha låga nivåer av andra vita blodkroppar, t.ex. T-celler eller naturliga mördarceller, eller alla vita blodkroppar, ett tillstånd som kallas panleukopeni eller pancytopeni. Alla patienter har inte alla dessa egenskaper.

Patienter med WHIM-syndromet kan utveckla vårtor på grund av infektion med HPV, ett virus som endast infekterar människor och som har mer än 150 besläktade typer. Vårtorna utvecklas vanligtvis under tonåren, men kan ses i tidig barndom. Vårtorna kan vara utbredda och påverka händer, fötter, ansikte och bål och återkommer ofta trots behandling. Slemhinne-, mun- och genitala vårtor kan utvecklas och är förknippade med en ökad risk för cancer. HPV-associerade vårtor återkommer ofta efter kirurgi eller annan konventionell behandling. Regelbunden övervakning för att snabbt upptäcka och kirurgiskt avlägsna HPV-lesioner som verkar premaligna eller maligna rekommenderas.

Diagnostik av WHIM-syndromet

En komplett blodräkning kommer att visa låga nivåer av neutrofiler, eller neutropeni, en varierande grad av lymfopeni och normala till låga hemoglobin- och trombocytnivåer. Initiala undersökningar kan också avslöja hypogammaglobulinemi.

Om WHIM-syndromet misstänks utifrån initiala tester kan kirurgiskt avlägsnande och mikroskopisk undersökning av benmärgsvävnad (benmärgsbiopsi) utföras. Om denna biopsi bekräftar myelokathexis är detta starkt suggestivt för WHIM-syndrom.

Terapi för WHIM-syndrom

Behandlingen av WHIM-syndrom kan omfatta immunglobulinersättningsterapi, granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller granulocytmakrofilkolonistimulerande faktor (GM-CSF) för att förstärka produktionen och mognaden av neutrofiler och minska infektionsförekomsten.

Snabb diagnos och tidig aggressiv behandling av infektioner är viktigt för att minska frekvensen av kroniska bakterieinfektioner. Alla patienter behöver inte kronisk behandling.

Användning av immunglobulinersättningsbehandling har varit framgångsrik för att minska infektioner hos patienter med WHIM-syndrom. Immunglobulinbehandling, oavsett om den administreras intravenöst (IVIG) eller subkutant (SCIG), kan behandla hypogammaglobulinemi och bidra till att minska frekvensen av återkommande bakterieinfektioner.

Vaccinering mot HPV bör starkt övervägas hos patienter med WHIM-syndromet med tanke på vaccinets etablerade säkerhet och svårighetsgraden av HPV-infektioner hos dessa patienter. Periodisk revaccination kan vara nödvändig eftersom de underliggande immundefekter som är förknippade med sjukdomen kan minska effektiviteten av ett sådant skydd.

Undersökta terapier för WHIM-syndrom

Benenmärgstransplantationer (BMT) där blodstamceller från en annan person (så kallad allogen donator) kan vara effektiva, men det finns inga studier specifikt för WHIM-syndromet. En hematopoetisk stamcellstransplantation med hjälp av en matchad donation av navelsträngsblod, utfördes hos en patient. Patienten hade en fullständig upplösning av alla kliniska symtom utan ytterligare behov av immunglobulin- eller G-CSF-behandling.

Då WHIM-syndromet är förknippat med hyperfunktion av kemokinreceptorn CXCR4 har forskare föreslagit behandling med läkemedel som hämmar CXCR4-aktiviteten. Ett läkemedel, plerixafor, är för närvarande godkänt av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för användning hos personer som förbereder sig för att genomgå en hematopoetisk stamcellstransplantation. Initiala studier av plerixafor hos patienter med WHIM-syndromet visar att det hjälper neutrofiler och andra vita blodkroppar att förflytta sig från benmärgen till blodomloppet. Mer forskning är nödvändig för att fastställa läkemedlets långsiktiga säkerhet och effektivitet för behandling av personer med WHIM-syndrom.

Referenser och resurser

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Informationscenter för genetiska och sällsynta sjukdomar. Centrum för information om genetiska och sällsynta sjukdomar: WHIM-syndrom. Nationellt centrum för främjande av translationella vetenskaper. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Accessed March 26, 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. WHIM-syndrom. National Organization for Rare Disorders (nationell organisation för sällsynta sjukdomar). https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Publicerad 2016. Tillgänglig 26 mars 2017.