Noua boală coronavirus 2019 (COVID-19) s-a răspândit rapid în întreaga lume de când a fost raportată pentru prima dată în decembrie 2019 în Wuhan, China, ca o pneumonie de etiologie necunoscută . Sindromul respirator acut sever coronavirus-2 (SARS-CoV-2), denumit de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), reprezintă cea de-a treia epidemie la scară largă legată de coronavirusuri . Deși boala a fost raportată pentru prima dată în China, un studiu retrospectiv a găsit ulterior dovezi că SARS-CoV-2 s-a răspândit în Franța cu 4 zile înainte de a fi raportată pentru prima dată în Wuhan, China, și cu 1 lună înainte de primul caz oficial în această țară . De la descoperirea sa inițială, SARS-CoV-2 s-a răspândit în întreaga lume, infectând peste 11,5 milioane de persoane și a dus la decesul a peste 530.000 de persoane până la 6 iulie 2020 . Gravitatea bolii variază pe scară largă, de la o stare de boală asimptomatică la pacienți care prezintă sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS), necesitând o intervenție medicală critică pentru a încerca să prevină moartea pacientului . Ulterior, s-a descoperit că enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) este un receptor funcțional pentru proteina spike (S-) a SARS-CoV-2, permițând virusului să pătrundă în celule . ACE2 este un puternic regulator negativ al sistemului renină angiotensină (SRA), care este esențial pentru menținerea homeostaziei SRA.

Gena ACE2 este compusă din 805 aminoacizi și este o glicoproteină membranară integrală de tip I. ACE2 degradează angiotensina (Ang)-II, un vasoconstrictor puternic (care este, de asemenea, proinflamator și favorizează fibroza), și o transformă în Ang (1-7) . Ang (1-7) este un vasodilatator, care inhibă, de asemenea, proliferarea și apoptoza . Pe lângă efectul sistemic asupra reglării tensiunii arteriale, ACE2 are efecte reglatoare locale în modificările patologice ale mai multor organe, inclusiv inima, rinichii și plămânii . ACE2 este foarte bine exprimată în celulele alveolare pulmonare, constituind principalul loc de intrare a virusului în gazda umană . În plus față de expresia ACE2 în celulele alveolare pulmonare, aceasta este, de asemenea, exprimată în diferite țesuturi, inclusiv: sistemul vascular (celule endoteliale, celule angiogene migratoare și celule musculare netede vasculare), inima (cardiofibroblaste, cardiomiocite, celule endoteliale, pericite și celule adipoase epicardice) și rinichii (celule endoteliale glomerulare, podocite și celule epiteliale ale tubulilor proximali), ficat (colangiocite și hepatocite), retină (celule epiteliale pigmentate, celule fotoreceptoare cu bastonașe și conuri și celule gliale Müller), enterocite ale intestinelor, organe circumventriculare ale sistemului nervos central și căile respiratorii superioare (celule epiteliale caliciforme și ciliate) .

Există două subunități ale proteinei S a SARS-CoV-2: subunitatea S1 are un domeniu de legare a receptorului care se angajează cu receptorul ACE2 al celulei gazdă, iar subunitatea S2 este implicată în reglarea fuziunii dintre membrana virală și cea a gazdei . S-a raportat că SARS-CoV-2 are o afinitate de zece ori mai mare pentru ACE2 în comparație cu SARS-CoV, ceea ce este în concordanță cu eficiența mai mare a infecției SARS-CoV-2 . Deși în prezent nu a fost găsit niciun leac, se efectuează mai multe studii clinice pentru a determina care este cel mai eficient regim de tratament pentru COVID-19, o listă extinsă de terapii potențiale fiind detaliată într-o analiză realizată de Gosain et al. . În prezent, gestionarea pacienților implică un tratament de susținere și măsuri de prevenire a răspândirii ulterioare a virusului . În ciuda diferențelor dintre Europa și China în ceea ce privește caracteristicile populației de pacienți, doi dintre principalii factori determinanți ai riscului de mortalitate a pacienților care au fost găsiți în ambele grupuri sunt vârsta și prezența unor afecțiuni comorbide subiacente . O astfel de afecțiune subiacentă asociată cu o creștere a mortalității pacienților cu COVID-19 este prezența cancerului .

Pacienții cu cancer și epidemia COVID-19

Datorită statutului lor potențial imunitar compromis, tratamentul adecvat al pacienților cu cancer este o problemă reală și serioasă cu care se confruntă oncologii, indiferent dacă pacientul se confruntă cu o infecție cu SARS-CoV-2 . Datele provenite din patru puncte fierbinți ale SARS-CoV-2 (Statele Unite, Italia, Spania și China) au arătat că pacienții oncologici infectați cu noul coronavirus au un risc semnificativ mai mare de admitere într-o unitate de terapie intensivă (ICU) și/sau de a necesita ventilație mecanică, precum și o creștere a mortalității pacienților . Într-un studiu retrospectiv, s-a constatat că rata de fatalitate pentru pacienții cu cancer din China infectați cu COVID-19 este de aproximativ 28 % , în comparație cu rata generală de fatalitate simptomatică de 1,4 % sau cu rata brută de mortalitate de 4,5 % în China . Poate că nu este surprinzător faptul că rata de mortalitate a pacienților cu cancer pulmonar infectați cu SARS-CoV-2 a fost destul de sumbră, un studiu de cohortă din New York prezentând o rată de mortalitate de 55% . Pacienții bolnavi de cancer și oncologii lor se confruntă în prezent cu dilema dacă pacientul ar trebui sau nu să înceapă sau să continue terapia pentru boala lor primară, din cauza riscurilor asociate de contractare a SARS-CoV-2 și a reducerii resurselor disponibile pentru personalul medical . Informațiile privind etiologia specifică a cancerului sunt puține în cadrul mai multor studii privind SARS-CoV-2. Cu toate acestea, în cadrul studiilor de cohortă COVID-19 din Statele Unite , Italia și China au fost raportate cancere pulmonare, mamare, gastrointestinale și hematologice (de ex. limfom) . Mai mult, în cadrul acestor studii au fost raportate pacienți cu cancer de col uterin și pacienți cu alte afecțiuni ginecologice maligne nespecificate .

În timp ce sursele de literatură selectate oferă o privire de ansamblu asupra paradigmelor oncologice expuse, populația de pacienți evaluată, deja mică, se diminuează și mai mult atunci când este stratificată în funcție de tipologia oncologică. Aceasta este o limitare substanțială pentru evaluarea riscului de mortalitate și furnizarea de orientări pentru managementul pacienților cu cancer COVID-19-pozitiv. În aceeași ordine de idei, se cunosc foarte puține informații despre infecția COVID-19 la pacientele cu cancer ovarian. La momentul redactării acestui articol, există 22 de articole în PubMed pe această temă, dintre care 20 dintre ele discută potențiale modificări sau provocări cu care se confruntă clinicile oncologice pentru a servi mai bine pacientele cu cancer ovarian. Cele două articole rămase discută un total de trei paciente cu cancer ovarian și modul în care a fost modificat tratamentul acestora din cauza actualei pandemii . Doar două dintre cele trei paciente cu cancer ovarian s-au dovedit a fi pozitive la noul coronavirus, necesitând un tratament adjuvant cu trombocite din cauza apariției trombocitopeniei legate de chimioterapie . Cealaltă pacientă cu cancer ovarian discutată a fost testată negativ pentru infecția cu SARS-CoV-2, dar s-a presupus că este pozitivă pe baza simptomelor și a constatărilor clinice ale pacientei (de exemplu, rezultatele anormale ale tomografiei computerizate compatibile cu pneumonia la pacientele COVID-19) . Regimul de cancer al acestei paciente a fost amânat până la rezolvarea pneumoniei atipice prezentate, dar în rest nu a primit nicio terapie adjuvantă . În prezent, nu există orientări acceptate la nivel mondial care să abordeze gestionarea pacienților cu cancer în contextul unei pandemii din cauza lipsei de date disponibile . Recent, o colaborare internațională a propus o serie de abordări practice pentru diagnosticarea și tratamentul pacienților cu cancer . Cu toate acestea, până când vor fi disponibile mai multe informații sau un regim terapeutic eficient împotriva SARS-CoV-2, pacienții cu cancer vor continua să rămână la un risc foarte ridicat de mortalitate din cauza epidemiei COVID-19 .

Withaferin a ca tratament prospectiv

Withaferin A (WFA) este o lactonă steroidiană izolată din planta Withania somnifera, cunoscută și sub numele de Ashwagandha . Este cunoscută pentru proprietățile sale antiinflamatorii, precum și pentru proprietățile sale anti-tumorigene . Lucrări recente au demonstrat că infecțiile cu COVID-19 au o componentă imunitară mare și pot duce la apariția furtunii de citokine, o reacție imunitară potențial amenințătoare de viață în care organismul eliberează prea multe citokine în sânge într-un ritm rapid . Lucrările din laboratorul nostru au demonstrat că WFA este capabilă să reducă secreția diferitelor citokine proinflamatorii (ex. TNFα, IL-6, IL-8 și IL-18) într-un model metastatic de cancer ovarian . Este de domeniul posibilității ca tratamentul cu WFA să poată abroga intensitatea furtunii de citokine datorită proprietăților antiinflamatorii raportate. În mod interesant, cel puțin trei grupuri de cercetare independente au sugerat că substanțele fitochimice care se găsesc în planta Withania somnifera ar putea fi dezvoltate ca agent terapeutic împotriva infecției cu COVID-19, utilizând abordări de andocare moleculară . Două dintre aceste grupuri au raportat că diverse Withanide, cum ar fi WFA, ar trebui să fie capabile să se lege de domeniul de legare a receptorului viral al proteinei S, blocând sau reducând astfel interacțiunile cu receptorul ACE2 al gazdei . Cel de-al treilea grup a raportat că se preconizează că WFA și o withanolidă separată, Withanone, interacționează cu principala protează a SARS-CoV-2, deși se preconizează că WFA are o afinitate de legare mai mică decât un inhibitor de protează N3 stabilit, utilizat pentru scorurile de andocare de bază .

Într-un studiu care nu are legătură cu acesta, grupul nostru a investigat WFA ca potențial terapeutic pentru tratarea cancerului, inclusiv vizând celulele stem canceroase și cașexia indusă de cancer (o tulburare de epuizare musculară). Deoarece semnalizarea Ang-II este un mediator cunoscut al atrofiei mușchilor scheletici , am investigat efectul WFA asupra semnalizării Ang-II în ceea ce privește cașexia. Datele (în curs de publicare) din laboratorul nostru au indicat că tratamentul cu WFA poate reduce nivelurile circulante de Angiotensină II într-un model experimental de cașexie indusă de cancer. În acest studiu, am xenografiat linia celulară de cancer ovarian A2780 (8,0 × 105 celule de trecere redusă resuspendate în 100 μl PBS steril) intraperitoneal în șoareci femele NOD.Cg-PrkdcscidIlcid2rgtm1Wjl/SzJ (NSG; Jackson Lab Strain # 005557) în vârstă de 5 până la 6 săptămâni. Martorii fără tumori au primit o injecție i.p. echivalentă de soluție salină sterilă. După o perioadă refractară de 8 zile pentru a permite grefarea celulelor canceroase ovariene, animalele fără tumori și cele purtătoare de tumori au primit injecții i.p. de WFA (2 mg/kg) sau de vehicul (10% dimetilsulfoxid, 90% trioctanoat de glicerol) o dată la 3 zile pe o perioadă de 4 săptămâni (post-xenogrefare).

Utilizând qPCR și primeri specifici pentru fiecare genă, am constatat că tratamentul cu WFA a redus expresia relativă a ARNm a AT1R (Receptorul de tip 1 al angiotensinei II) în comparație cu grupul tratat cu vehicul în probele de tumoare, așa cum a fost determinat printr-o analiză de varianță (ANOVA) în două direcții, urmată de analiza post hoc prin testul de comparație multiplă Tukey. Pe baza constatărilor noastre și a studiilor de andocare moleculară raportate independent, am investigat dacă tratamentul cu WFA ar modifica sau nu expresia ACE2 în plămâni în condiții fără tumori și cu tumori. În mod interesant, nu am constatat diferențe semnificative (NSD; valori p > 0,80 pentru toate comparațiile) în expresia ARNm relativă a ACE2 ca răspuns la tratamentul cu WFA, așa cum a fost determinat printr-o ANOVA în două direcții (Fig. 1). Deoarece nu am observat nicio diferență semnificativă în expresia ARNm a ACE2 în plămâni prin qPCR, una dintre regiunile primare în care se exprimă ACE2, nu am investigat expresia ACE2 în alte organe. Cu toate acestea, s-a raportat recent că, ca un produs secundar al infecției cu SARS-CoV-2, expresia ACE2 este diminuată ca parte a procesului de boală, ceea ce, la rândul său, facilitează dezvoltarea leziunilor multiorganice . Din cauza acestui efect, alții au sugerat că blocarea legăturii SARS-CoV-2 cu receptorul ACE2 poate fi o strategie mai benefică pentru combaterea virusului decât creșterea expresiei ACE2, datorită efectului său antagonist asupra semnalizării AT1R . În conformitate cu acest raționament, este posibil ca WFA să blocheze sau să împiedice COVID-19 prin interacțiuni cu proteina S virală, pe baza studiilor de andocare moleculară , fără a afecta expresia ACE2 (așa cum s-a raportat în datele noastre), ceea ce duce la o agravare a stării patologice.

Efectul litfaferinei A asupra expresiei ARNm ACE2. (A) Nivelurile relative de ARNm ale ACE2 în probele de plămâni ale șoarecilor NSG femele purtătoare de tumori ovare A2780 și fără tumori ovare tratate cu vehicul sau WFA (2 mg/kg). N = 4-5 șoareci pe grup. Cercurile negre indică punctele de date individuale. NSD = Fără diferențe semnificative

.