Wilkins s-a născut în parohia St Giles, Norwich, fiul lui William Wilkins (1751-1815), un constructor de succes care a administrat și un lanț de teatre. Fratele său mai mic, George Wilkins, a devenit Arhidiacon de Nottingham.

A fost educat la Norwich School și apoi a obținut o bursă la Gonville and Caius College, Cambridge. A absolvit ca al 6-lea wrangler în 1800. Odată cu acordarea bursei Worts Travelling Bachelorship în 1801, în valoare de 100 de lire sterline pentru trei ani, a putut vizita antichitățile clasice Grecia, Asia Mică și Magna Græcia din Italia între 1801 și 1804. În călătoria sa a fost însoțit de pictorul italian de peisaje Agostino Aglio, pe care Wilkins îl însărcinase ca desenator în cadrul expediției. Aglio a furnizat desenele pentru plăcile aquatint ale monumentelor care ilustrează volumele lui Wilkins din expediție, cum ar fi The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins a fost membru al Societății Dilettanti din 1817. A publicat cercetări atât în arhitectura clasică, cât și în cea gotică, devenind una dintre figurile principale ale Renașterii grecești englezești de la începutul secolului al XIX-lea.

Cariera sa arhitecturală a început în 1804 cu proiectele sale de tip Renaștere grecească pentru nou înființatul Downing College, Cambridge. Comanda a venit după ce planurile anterioare în stil palladian ale lui James Wyatt au fost respinse ca fiind insuficient de clasice. Wilkins a dispus clădirile colegiului în jurul unei singure curți mari. Construcția a început în 1807 și a avansat lent, oprindu-se în 1821, cu planul lui Wilkins încă incomplet.

În 1806, Wilkins a proiectat un colegiu lângă Hertford pentru East India Company. Acesta a devenit Colegiul Haileybury în urma dizolvării companiei. A construit sau a adăugat la Osberton House, lângă Worksop. Aceste lucrări au fost urmate în 1808 de intrarea dorică la Lower Assembly Rooms din Bath și de o vilă la North Berwick pentru Sir H. D. Hamilton. La Grange Park, Northington, Hampshire, în 1809, Wilkins a acoperit și remodelat o casă existentă din secolul al XVII-lea, dându-i ceva din forma unui templu grecesc, cu un mare portic doric la un capăt.

În 1815 Wilkins a moștenit lanțul de șase teatre al tatălui său. A continuat să le administreze pentru tot restul vieții sale și a reconstruit sau remodelat mai multe dintre ele, proiectând ocazional și decoruri.

În 1822-26, a colaborat cu John Peter Gandy la Clubhouse pentru noul United University Club, în Pall Mall. A fost numit asociat al Societății Regale în 1824 și i s-a acordat calitatea de membru cu drepturi depline în 1826.

Wilkins a avut influență în dezvoltarea Pieței Trafalgar din Londra, care a fost deschisă ca parte a unui proiect al lui John Nash. El a militat pentru ca noua Galerie Națională să fie amplasată în partea de nord a pieței, sugerând inițial ca clădirea existentă, William Kent’s Great Mews, să fie transformată în acest scop. Guvernul a acceptat ideea, dar a optat pentru o clădire complet nouă, iar proiectul neoclasic al lui Wilkins a fost acceptat în detrimentul proiectelor alternative ale lui Nash și CR Cockerell. Wilkins a întocmit, de asemenea, planuri pentru amenajarea pieței în sine. Acestea nu au fost puse în aplicare, deși proiectul realizat în cele din urmă de Charles Barry, după moartea lui Wilkins, a reprodus multe dintre ideile acestuia. Apariția Galeriei Naționale (1832-38), care inițial a găzduit și Academia Regală, a atras de la început numeroase critici adverse; mai recent, John Summerson a concluzionat că, deși fațada lui Wilkins are multe virtuți, „privită critic ca o fațadă care domină o mare piață, slăbiciunea sa este evidentă”.

Wilkins a realizat alte două clădiri importante din Londra într-un stil clasic sever: University College, Gower Street, și St George’s Hospital, ambele proiectate în 1827-28. Alte lucrări ale sale în stil Renaștere greacă includ Teatrul Regal Bury St Edmunds 1819, Biserica St. Paul, George Street, Nottingham 1822 și Muzeul Yorkshire (1830). A fost responsabil pentru două coloane care îl comemorează pe amiralul Nelson, una în Dublin și Monumentul Britannia din Great Yarmouth. Ambele sunt anterioare proiectului lui William Railton pentru Trafalgar Square.

A produs, de asemenea, clădiri în stil gotic, cum ar fi Dalmeny House pentru Lordul Rosebery în 1814-17 și Tregothnan pentru Lordul Falmouth în 1816. A folosit stilul la mai multe colegii din Cambridge: în 1823 a câștigat concursul pentru a proiecta un set de clădiri noi pentru King’s College, Cambridge, cuprinzând holul, loja prepozitului, biblioteca și un paravan de piatră spre Trumpington Street, iar în același an a început lucrările la curtea regelui de la Trinity College și la clădirile noi, inclusiv capela, de la Corpus Christi College.

În 1827 Wilkins a fost numit arhitect al Companiei Indiilor Orientale, iar în anul următor a făcut modificări la clădirea acesteia din Leadenhall Street. S-a înscris la concursul pentru proiectarea Coloanei Ducelui de York, iar în 1836 la cel pentru reconstruirea Camerelor Parlamentului. După ce nu a reușit să-l câștige pe acesta din urmă, a atacat planurile rivalilor săi și decizia comisiei într-un pamflet semnat „Phil-archimedes”.

A fost numit profesor de arhitectură la Academia Regală în urma morții lui John Soane în 1837, dar nu a ținut nicio prelegere înainte de a muri el însuși în casa sa din Cambridge la 31 august 1839. A fost înmormântat în cripta de sub capela de la Corpus Christi College.

.