Xenotransplantul clinic a fost orientat spre utilizarea celulelor xenogene care nu au vascularizații și nu sunt supuse respingerii HAR și AHXR. Insuletele de porc au fost transplantate la primate non-umane diabetice și s-a demonstrat că insulele de porc restabilesc controlul glucozei și prelungesc supraviețuirea . Celulele neuronale fetale de porc au fost grefate unilateral la pacienți cu boala Parkinson și cu boala Huntington și au fost observate unele îmbunătățiri clinice. Aceste studii clinice de xenotransplant celular au demonstrat că terapia celulară xenogenă este o abordare promițătoare pentru o varietate de boli și tulburări umane caracterizate prin disfuncție celulară sau moarte celulară pentru a restabili disfuncția organelor de primire umană. Acest lucru se datorează faptului că animalele sursă, cum ar fi porcii, au caracteristici fizice sau fiziologice similare comparabile cu cele umane și, prin urmare, există o activitate fiziologică interspecifică și o reglare metabolică a celulelor xenogene transplantate care apar în țesuturile gazdă. Pe măsură ce cancerele se dezvoltă în țesuturi, din cauza creșterii și răspândirii celulelor canceroase, acestea ar putea provoca insuficiența ireversibilă și terminală a țesuturilor și a organelor, iar atunci când cancerul afectează un organ vital, cum ar fi creierul, plămânii, ficatul și rinichii, funcția organului este afectată și progresează spre insuficiență, ducând la deces. De exemplu, tumorile din ficat ar putea induce simptome de avansare a cirozei, afecta funcția hepatică și, în forma mai severă, duce la insuficiență hepatică, provocând moartea , astfel încât transplantul de ficat este cea mai bună opțiune de tratament pentru pacienții cu tumori în stadiu incipient. Prin urmare, transplantul de hepatocite porcine xenogene la pacienții cu cancer de ficat ar putea restabili parțial funcția hepatică.

După cum s-a menționat anterior, cancerele se dezvoltă deoarece țesuturile se află în leziuni și dezvoltă răni în care proliferarea celulară este îmbunătățită de mai mulți factori de creștere și citokine pentru a ajuta țesutul să se regenereze ca și cum celulele canceroase deturnează răspunsurile de vindecare a rănilor pentru propriile lor beneficii. Celulele canceroase modificate genetic și epigenetic cu potențial proliferativ la locurile de rănire, asistate de celulele inflamatorii și de factorii de creștere/supraviețuire domină țesuturile pentru a se dezvolta ca o rană cronică care nu se vindecă sau ca o rană supraîncălzită . În plus, intervențiile chirurgicale, agenții chimioterapeutici și radioterapia afectează colateral țesuturile normale pentru a provoca mai multe inflamații și răni care ar putea facilita progresia și răspândirea cancerului. Prin urmare, abordările terapeutice care vizează vindecarea rănilor și inflamația ar putea oferi un alt mecanism de acțiune pentru a controla creșterea cancerului, metastazele și răspunsul la terapie. Terapia celulară xenogenică ar putea oferi astfel de acțiuni de promovare a vindecării rănilor și de reducere a inflamației cronice care favorizează cancerul, odată ce sunt transplantate în situsurile tumorale, așa cum fac xenogrefele de piele de porc asupra rănilor.

Imunoterapia asupra cancerului se bazează pe conceptul că activarea sistemului imunitar al gazdei, fie prin inhibitori ai punctelor de control imunitar anti sau celule T modificate genetic, ar putea eradica tumorile care scapă sistemului imunitar. Atât imunitatea înnăscută, cât și cea adaptativă sunt implicate în imunosupravegherea cancerului că anumite tipuri de celule imune înnăscute și adaptative, cum ar fi limfocitele T, B și natural killer T (NKT), celulele NK, celulele dendritice (DC), moleculele efectoare și căile de reglementare sunt funcții colective pentru a suprima formarea de tumori . Procesul de imunoeditare a cancerului a fost implicat în efectele terapeutice ale imunoterapiilor împotriva cancerului cu inhibitori ai punctelor de control imunitar, cum ar fi blocarea CTLA-4, PD-L1 și PD-1, care vizează mecanismele de evadare a tumorii pentru a inversa starea de imunosupresie a gazdei. Este de mare interes proiectarea strategiilor terapeutice care să valorifice puterea imunității pentru a elimina celulele tumorale transformate prin stimularea răspunsurilor imune antitumorale. Progresele recente în secvențierea genomică și în bioinformatică au delimitat răspunsurile imune antitumorale la cancer, înțelegând natura neoantigenelor canceroase care sunt exprimate exclusiv în și pe celulele tumorale, generate datorită procesului progresiv de mutații care determină evoluția cancerului, iar aceste neoantigene canceroase generează epitopi peptidici prezentați de celulele DC pentru a induce compartimentul de celule T care recunosc afișările lor pe complexele majore de histocompatibilitate de pe suprafața celulelor maligne și resping celulele canceroase transformate. Comparând mecanismele moleculare și celulare ale răspunsurilor imune exercitate de gazdă pentru a respinge celulele canceroase transformate sau pentru a respinge celulele xenogene transplantate, există multe asemănări. Ambele celule sunt considerate celule non-self de către organismul gazdă pentru a fi respinse de organism cu ajutorul imunității înnăscute și adaptative . Fără vascularizație, anticorpii anti-xeno din serul uman nu induc un răspuns al anticorpilor și nu duc la o respingere hiperacută, dar, în schimb, celulele T, celulele NK și macrofagele joacă un rol major în respingerea celulelor xenogene transplantate . Aceste răspunsuri imune celulare la xenoantigeni joacă un rol mai important în xenotransplantul celular, ca și în cazul alogrefelor, în comparație cu xenotransplantul de organe solide . Răspunsurile celulelor T xenogenice implică stimularea celulelor T ale receptorului prin prezentarea peptidelor xenoantigenice (pe moleculele de clasă II ale receptorului) de către celulele prezentatoare de antigen ale receptorului și sunt similare din punct de vedere al puterii și specificității cu un răspuns alogenic cu repertoriul de receptori de celule T, interacțiunile cu moleculele accesorii și producția de citokine . Se sugerează că respingerea mediată de celulele T xenogeneice implică uciderea celulelor T citotoxice, celule T auxiliare cu stimulare IL-2 sau stimularea celulelor T CD4 pentru a activa uciderea celulară directă mediată de NK . Și regimul de imunosupresie de blocare a costimulării celulelor T a fost utilizat pentru xenotransplantul de insule porcine în primate neumane prin utilizarea receptorului anti-IL-2 și a anticorpilor anti-CD154 . În plus față de respingerea celulară, celulele xenogene transplantate sunt, de asemenea, ținta răspunsurilor imune umorale ale gazdei, cum ar fi reacția inflamatorie instantanee mediată de sânge asupra insulelor de porc transplantate, cu activarea trombocitelor, a sistemelor de coagulare și de complement și infiltrarea leucocitelor, ceea ce duce la pierderea insulelor .

Prin urmare, este posibil ca transplantul de celule xenogene specifice țesutului în țesuturile specifice care sunt afectate de tumori să inducă respingerea imunitară celulară și umorală pentru a respinge celulele xenogene, care concomitent reactivează răspunsurile imunitare anti-tumorale pentru a respinge tumorile.

Deși inhibitorii recenți ai punctelor de control imunitar (anticorpii anti-CTLA4 și anti-PD/PD-L1) fac un progres semnificativ în tratarea cancerelor recurente sau metastatice, rata de răspuns este limitată și unii pacienți responsivi încă dezvoltă rezistență și progresează . În comparație cu inhibitorii de puncte de control imunitar, strategia noastră de terapie celulară xenogenă ipotetizată ar induce răspunsuri imune de respingere naturală, inclusiv toate aspectele imunității înnăscute și adaptative , care ar putea, de asemenea, să revigoreze în mod colateral răspunsurile imune anti-tumorale multiple și să obțină o rată de răspuns mai mare și un control mai durabil al cancerului. În schimb, inhibitorii punctelor de control imunitar vizează și blochează în mod artificial o cale specifică de inhibiție imunitară, ceea ce poate duce la un tratament fără răspuns la pacienții cu tumori lipsite de expresia moleculei punctelor de control, cum ar fi PD-L1, și la eșec la pacienții care dezvoltă rezistență . În plus, celulele xenogene normale și funcționale sunt transplantate în organele canceroase, ceea ce poate îmbunătăți funcțiile fiziologice ale pacienților, dar în cazul blocării punctelor de control imunitar, deoarece calea de inhibiție imunitară este blocată în mod artificial și specific de anticorpi, imunitatea dereglementată ar putea provoca o mare varietate de evenimente adverse legate de imunoterapie la pacienți, variind de la ușoare până la severe, care pun viața în pericol .

Înainte de aplicarea clinică, studiile preclinice pe animale pot fi utilizate pentru a evalua eficacitatea și siguranța terapiei celulare xenogene asupra cancerului pentru a sugera doza, calea de administrare și posibilele mecanisme de acțiune și pentru a prezice posibilele evenimente adverse. Modelarea cancerului la șoareci a avansat pentru a permite cercetătorilor să studieze procesul complex de dezvoltare și progresie a cancerului și să testeze noi terapii cu abordări precum grefarea șoarecilor cu linii de celule tumorale sau explante, utilizarea de carcinogeni chimici și virali pentru a induce tumori și producerea de șoareci modificați genetic care dezvoltă tumori . Aceste modele murine de cancer pot fi utilizate în studiile preclinice pentru evaluarea efectelor transplantului de celule xenogene pentru a determina eficacitatea și modificările patobiologice în tumori pentru a investiga destinele și acțiunile celulelor xenogene transplantate asupra tumorilor.

.