Discuție

Deficitul seric de 25(OH)D a fost constatat la mai mult de 50% dintre pacienții cu scleroză multiplă și fluctuații semnificative în funcție de anotimpuri au fost confirmate la aproape toți pacienții. În plus, pentru prima dată după cunoștințele noastre, s-a constatat că deficitul/insuficiența concentrațiilor serice de 25(OH)D sunt independente de suplimentarea orală standard.

De fapt, concentrațiile serice de 25(OH)D au fost sub 30 ng/ml la mai mult de 80% dintre pacienții cu SSc. Acest nivel limită raportat pentru „suficiență” a fost stabilit deoarece absorbția intestinală a calciului este optimizată la o concentrație de peste 30-32 ng/ml, iar hormonul paratiroidian începe să crească atunci când 25(OH)D este sub 31 ng/ml .

După cum era de așteptat, nivelurile de calciu s-au corelat aproape semnificativ cu concentrațiile serice de 25(OH)D, în schimb am constatat o creștere nesemnificativă a nivelurilor de PTH, dar probabil că aceste date sunt afectate de numărul mai mic de pacienți examinați.

S-a demonstrat că variabilitatea concentrațiilor serice de 25(OH)D are o puternică componentă genetică . Un bun exemplu este LES, în care concentrațiile serice de 25(OH)D au fost asociate cu polimorfismele receptorului de vitamina D (VDR) .

Un studiu recent a arătat că concentrațiile serice scăzute de 25(OH)D au un impact negativ în calitatea vieții pacienților cu SSc difuz și, în plus, a fost raportată o corelație cu alterări severe ale NVC, sugerând un posibil rol al 25(OH)D în implicarea vasculară . Mai mult, recent s-a constatat o diferență semnificativă în ceea ce privește anticorpii serici IgM anti-vitamina D la pacienții cu SSc, în comparație cu martorii sănătoși . Alți Autori nu au găsit corelații între o boală mai severă și concentrațiile serice de 25(OH)D .

Noi am arătat în prezentul studiu amplu din două centre europene de referință, că concentrațiile serice scăzute de 25(OH)D sunt asociate, la pacienții cu SSc, cu fibroza bilaterală la tomografia computerizată pulmonară și cu parametrii DSS Medsger „vasculare periferice”, „renale” și „gastrointestinale”.

O afectare pulmonară severă a fost deja descrisă la pacienții cu SSc cu concentrații serice scăzute de 25(OH)D . În studiul de față însă, nu observăm o corelație liniară între concentrația de 25(OH)D și valorile DLCO, ci doar o deficiență mai severă de 25(OH)D a fost observată la pacienții cu fibroză pulmonară bilaterală pe tomografia computerizată pulmonară în comparație cu cei cu o afectare pulmonară mai ușoară / fără afectare pulmonară. Prin urmare, în acest caz, hipovitaminoza D pare să fie asociată doar cu afectarea structurală pulmonară severă.

Semnificația redusă a datelor privind afectarea intestinală și pulmonară se datorează, probabil, deficienței pronunțate de 25(OH)D la toți pacienții. În plus, această populație particulară nu a prezentat o mare diferențiere în ceea ce privește afectarea gastrointestinală conform DSS Medsger, având foarte puțini pacienți în clasele 3 și 4.

În ceea ce privește parametrul „vascular periferic” al DSS Medsger, acesta se bazează atât pe severitatea fenomenului Raynaud, cât și pe prezența leziunilor digitale (0 = normal, 1 = Raynaud care necesită vasodilatatoare, 2 = cicatrici digitale înfundate, 3 = ulcerații ale vârfului digital, 4 = gangrenă digitală) . În populația studiată, incidența DUs (stadiul 3 al „parametrului vascular periferic”) luată singular sau prezența oricărei leziuni trofice digitale (stadiul 2 până la 4 al „parametrului vascular periferic”), a părut să se coreleze puternic cu modelele NVC de microangiopatie și nu cu concentrațiile serice de 25(OH)D. Datele noastre confirmă rapoartele din literatură care afirmă că pacienții cu model NVC „tardiv” sunt mai predispuși la dezvoltarea leziunilor digitale trofice . Probabil că pentru acest parametru, doar gradele 0 și 1 din DSS Medsger sunt mai mult legate de alterări funcționale/mai ușoare ale sistemului vascular, influențând mai ales lipsa metabolismului eficient al vitaminei D.

Relația dintre implicarea organică și severitatea bolii cu vitamina D, ar putea fi explicată prin proprietățile sale imuno-reglementatoare. De fapt, afectarea auto-toleranței și a răspunsurilor imune, prin reglarea alterată a funcțiilor celulelor dendritice, a limfocitelor T reglatoare (Tregs), a celulelor Th1 și a celulelor B au fost descrise în hipovitaminoza D . Chiar și la martorii sănătoși, pozitivitatea anticorpilor antinucleari (ANA) a fost asociată cu o concentrație serică mai mică de vitamina D în comparație cu indivizii ANA negativi .

Studii anterioare au demonstrat că, în țesutul sinovial din artrita reumatoidă, 1,25-dihidroxivitamina D3 poate downregla producția de citokine pro-inflamatorii în macrofagele activate, scăzând activitatea aromatazei, în special în prezența unui mediu estrogenic . Un studiu al grupului nostru a arătat, pentru prima dată, la 53 de pacienți cu SSc și 35 de controale sănătoase, modificările sezoniere semnificative ale concentrațiilor serice de 25(OH)D, cu valori maxime la sfârșitul verii și valori scăzute la sfârșitul iernii .

O constatare importantă a acestui studiu este că se confirmă o variație sezonieră a concentrației serice de 25(OH)D. Rezultatul ar sugera că fazele de sinteză a vitaminei D reținute în piele sunt cel puțin parțial păstrate. Acest concept ar putea avea un interes pentru dezvoltarea de strategii terapeutice pentru hipovitaminoza D la pacienții cu SSc.

Razele ultraviolete B (UVB) determină conversia non-enzimatică a 7-dehidrocolesterolului în pre-vitamina D3 În piele. În ficat, pre-vitamina D3 este transformată în 25(OH)D3 și apoi în forma activă 1,25-dihidroxivitamina D3 în rinichi. Din acest motiv, primul pas pentru un aport adecvat de vitamina D în organismul uman este reprezentat de o sinteză cutanată adecvată.

Este posibil ca la pacienții cu SSc cu afectare severă a organelor, expunerea la soare să fie redusă din diferite motive (atitudine sedentară, mobilitate redusă, spitalizare), contribuind la prevalența ridicată a deficitului/insuficienței de vitamina D. În plus, pigmentarea mai mare a pielii descrisă la pacienții cu SSc este un factor care trebuie luat în considerare, în special la cei afectați de forma difuză . De fapt, s-a descris că producția cutanată de pre-vitamina D este legată de cantitatea de melanină din piele, melanina fiind un bun absorbant al razelor UVB . S-a demonstrat că o pigmentare mai mare a pielii agravează deficitul de vitamina D, la fel ca și malabsorbția, iar funcția intestinului subțire este cunoscută ca fiind frecvent alterată la pacienții cu SSc .

Cu toate acestea, independent de severitatea bolii, unii pacienți cu malabsorbție au o concentrație normală a vitaminei D serice, în timp ce subiecții sănătoși pot prezenta hipovitaminoză . Un factor comun la SSc, boala Crohn și colita ulcerativă care poate fi o cauză care contribuie la deficitul de vitamina D este inflamația intestinală . Calprotectina fecală este un marker comun al implicării intestinelor în toate afecțiunile citate și s-a demonstrat că se corelează independent cu o concentrație serică scăzută de vitamina D la pacienții cu SSc . Mai mult, intestinul este unul dintre locurile extrarenale în care inflamația determină hiper-expresia CYP24A1 și CYP27B1, reducând astfel 25(OH)D prin inducerea unei rate mai mari de conversie în 1,25(OH)2D.

Capacitatea redusă de absorbție a intestinului subțire a fost postulată ca fiind determinantă pentru eșecul tratamentului oral cu doze fiziologice/standard de colecalciferol oral .

Vitamina D3 (colecalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Italia) 1.000 UI/die a fost utilizată la pacienții noștri pentru suplimentarea orală, eficiența sa fiind deja demonstrată în comparație cu vitamina D2 . Într-o revizuire Cochrane din 2014, autorii au concluzionat că vitamina D3 pare să scadă mortalitatea la persoanele în vârstă care trăiesc independent sau în îngrijire instituțională, în timp ce vitamina D2, alfacalcidolul și calcitriolul nu au avut efecte benefice semnificative din punct de vedere statistic asupra mortalității . În mod interesant, la populația noastră de pacienți, tratamentul substitutiv oral cu colecalciferol oral (interval de timp 6-12 luni) nu a influențat concentrația serică de 25(OH)D, în timp ce o influență evidentă a fost exercitată de anotimpuri, pacienții observați în lunile de iarnă având o hipovitaminoză D semnificativ mai severă, comparativ cu cei observați în lunile de vară. Rezultatul pare coerent cu rapoartele privind deficitul de vitamina D secundar unor boli caracterizate de malabsorbție . Cu toate acestea, unii autori postulează posibilitatea obținerii unor rezultate mai bune la pacienți selecționați folosind doze de vitamina D suprafiziologice: s-au folosit până la 5.000 UI zilnic timp de 24 de săptămâni timp de trei-șase luni în boala Chron, 50.000 UI bisăptămânal timp de 12 săptămâni în fibroza chistică .

Expunerea sensibilă la soare, în special între orele 10:00 și 15:00 pare să producă 25(OH)D seric în piele cu o durată de viață de două ori mai mare comparativ cu vitamina D asumată pe cale orală. Cu toate acestea, după cum s-a menționat, o varietate de factori reduc producția cutanată, inclusiv pigmentarea crescută a pielii, îmbătrânirea și aplicarea topică a unei creme de protecție solară .

Un studiu clinic din Suedia a arătat că terapia cu UVB este mai eficientă în creșterea concentrațiilor serice de 25(OH)D la subiecții deficitari. Acest lucru sugerează că terapia cu UVB poate fi o abordare terapeutică utilă la anumite persoane selectate .

Trebuie menționat faptul că noi căi in vivo de metabolizare a D3 reglementate de citocromii P450 și CYP11A1 au fost descrise, în ultimii ani, în țesuturile steroidogene de la animale și oameni. Produșii metabolismelor menționate mai sus sunt hidroxiderivații D3 (metabolitul principal 20(OH)D3) cu activități similare cu 25(OH)D3 și 1,25(OH)2D3 . Autorii au demonstrat că fibroblastele dermice umane pot transforma D3 în 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 și 1,20(OH)2D3 . Prin urmare, secosteroizii derivați de P450 și CYP11A1 ar putea fi studiați, în viitor, în bolile care implică pielea, pentru potențialul lor patogenic și terapeutic.

Acest studiu a avut mai multe limitări. Nu am avut un grup de control, dar am comparat concentrația serică de 25(OH)D cu valorile medii ale populației sănătoase. Cu toate acestea, trebuie spus că nu a fost printre scopurile acestui studiu să demonstreze o diferență în concentrațiile serice de 25(OH)D între pacienții cu SSc și subiecții sănătoși, acest subiect fiind deja abordat de alți Autori . Am dorit în principal să investigăm asupra posibilelor relații existente între concentrațiile serice de 25(OH)D, complicațiile clinice, sezonalitatea și suplimentarea cu colecalciferol oral.

În plus, nu am evaluat concentrațiile serice de PTH la toți pacienții și la niciun pacient nu au fost efectuate concentrații serice de 1,25(OH)2D. Cu toate acestea, s-a raportat că deficitul de 25(OH)D se datorează unei rate mai mari de conversie a 25(OH)D în 1,25(OH)2D la hiperactivitatea extra-renală a CYP27B1 în țesuturile inflamate .

Din moment ce aceasta a fost o analiză retrospectivă a datelor, nu am avut posibilitatea de a efectua alte teste pentru a evalua severitatea unei eventuale malabsorbții (deficit de fier sau de alte vitamine, modificări ale electrolitului, hipoproteinemie, hipo-lipemie, modificări ale examenului scaunelor).

În fine, nu au fost raportate rapoarte cantitative precise privind expunerea la lumina solară și hiperpigmentarea cutanată la pacienți.

În concluzie, se confirmă un deficit seric de 25(OH)D în SSc. Aceasta din urmă pare să se agraveze în anotimpurile reci și să se coreleze cu afectarea pulmonară severă la CT, precum și cu afectarea „vasculară periferică”, „renală” și „gastrointestinală” (Medsger’s DSS). Concentrațiile serice scăzute de 25(OH)D nu au reușit să fie corectate prin administrarea orală de colecalciferol. Prin urmare, sugerăm să se monitorizeze concentrațiile serice de 25(OH)D după 3-6 luni de la începerea tratamentului. În cazul persistenței concentrațiilor serice scăzute de 25(OH)D, trebuie luate în considerare doze orale de vitamina D suprafiziologice sau expunerea programată la lumină UVB .

.