TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare datorită dovezilor că sindromul Wiedemann-Steiner (WDSTS) este cauzat de o mutație heterozigotă în gena MLL (KMT2A; 159555) pe cromozomul 11q23. Gena KMT2A este implicată în modificarea histonelor.

Sindromul Wiedemann-Steiner este un sindrom malformativ congenital caracterizat prin hipertricoză cubică asociată cu statură mică; trăsături faciale consecvente, inclusiv gene lungi, sprâncene groase sau arcuite cu o evaziune laterală, punte nazală largă și fisuri palpebrale înclinate în jos și înguste pe verticală; dizabilitate intelectuală ușoară până la moderată; dificultăți de comportament; și hipertricoză pe spate (rezumat de Jones et al., 2012 și Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) au raportat un băiat caucazian cu deficit de creștere pre și postnatală, întârziere psihomotorie și o față rotundă și plată, nas scurt, hipertelorism, filtrum lung, fisuri palpebrale scurte, urechi joase și palat cu arcadă înaltă. Alte constatări au inclus un strabism convergent alternativ, dilatarea caliciilor renale și membre scurte și groase.

MacDermot et al. (1989) au raportat o mamă și o fiică cu coate păroase care aveau, de asemenea, statură mică, scurtarea rizomelică a membrelor, față rotundă și maxilar greu. MacDermot et al. (1989) au raportat, de asemenea, un caz sporadic la un băiat de 7 ani cu statură mică și dismorfism facial care includea fisuri palpebrale înclinate în jos, hipertelorism ușor și nas scurt cu alae groase.

Flannery și colab. (1989) au descris o fetiță în vârstă de 4,8 ani cu coate păroase și statură mică care avea, de asemenea, asimetrie facială, întârziere în dezvoltare și vorbire întârziată. Ea avea hipertricoză a brațelor distal-laterale și a antebrațelor proximal-laterale, unde părul era mai lung, mai întunecat și oarecum mai aspru decât părul normal de pe brațe. Trăsăturile faciale includeau hipotonie și hipoplazie pe partea stângă, ptoză stângă, pliuri epicantale și palat foarte arcuit; avea, de asemenea, hipotonie generalizată.

Edwards et al. (1994) au descris o fetiță de 3,25 ani cu coate păroase, asimetrie facială și vorbire întârziată. Ea avea hipoplazie a feței pe partea dreaptă și ptoză dreaptă. Exista o hipertricoză peticită care implica partea dreaptă a buzei și zona zigomatică dreaptă, jumătatea laterală a fiecărui braț între inserția deltoidiană și cot, partea dreaptă a trunchiului în partea posterioară și partea posterioară a coapsei drepte. Înălțimea era cuprinsă între a 75-a și a 97-a centile și nu existau dovezi de asimetrie de creștere în afară de față. Edwards et al. (1994) au observat asemănări între această pacientă și fetița descrisă de Flannery et al. (1989) și au sugerat că ar putea avea un sindrom de hipertricoză distinct asociat cu o creștere facială asimetrică și o dezvoltare întârziată.

Steiner și Marques (2000) au raportat o fetiță de 8 ani cu manifestări similare cu cele ale pacientei descrise de Wiedemann et al. (1989). Ea s-a născut după o sarcină fără complicații și a avut o greutate la naștere de 2.740 de grame, cu o lungime la naștere de 45 cm și o circumferință craniană occipitofrontală (OCF) de 33 cm. Părinții nu erau rude. La vârsta de 4 luni, a fost observată hipotonie. Pacientul prezenta retard mental ușor spre moderat și deficit de creștere. Printre trăsăturile fizice se numărau dolicocefalie, telecantus, sinofilie ușoară, fisuri palpebrale înguste și înclinate în jos, punte nazală joasă, filtrum lung și lat, buză superioară subțire, palat cu arcadă înaltă, gropiță sacrală și clinodactilie ușoară a celui de-al cincilea deget. Inițial a avut o ușoară hipertricoză, care s-a accentuat odată cu vârsta și a fost mai evidentă la nivelul membrelor, în special la nivelul coatelor, și al spatelui. Evaluările pentru erori înnăscute ale metabolismului, infecție TORCH, anomalii cromozomiale și anomalii endocrinologice au fost toate normale. Evaluarea radiologică a arătat oase scheletice și vârstă osoasă normale. Tomografia computerizată a creierului, EEG, ecocardiograma și ecografia abdomenului și a pelvisului au fost normale.

Visser et al. (2002) au raportat 2 fete olandeze cu coate păroase, statură scurtă, facies ușor dismorfic și întârziere în dezvoltarea psihomotorie. Una dintre fete avea ptoză a ochiului stâng și hipotonie ușoară generalizată; hipotonia a dispărut spontan la vârsta de 2 ani. Într-o analiză a literaturii de specialitate, Visser et al. (2002) au găsit rapoarte de 26 de cazuri de hipertricoză cubică de la primul raport al lui Beighton (1970). În aproximativ trei sferturi dintre cazuri, hipertricoza cubiti a fost izolată sau asociată doar cu statura mică (vezi 139600), în timp ce restul cazurilor au implicat statura mică, precum și alte caracteristici, cum ar fi dismorfismul facial, anomalii ale membrelor și retard psihomotor sau întârziere în vorbire.

Polizzi et al. (2005) au raportat 2 fete neînrudite cu coate păroase, statură mică, dismorfism facial și retard mental. Una dintre ele era o fetiță de 11 ani, descrisă inițial de Sorge et al. (2002), ale cărei trăsături includeau dolicocefalie marcată și o frunte înaltă și proeminentă, ochi căzuți în jos, urechi joase, sprâncene mari care erau rare în partea mediană, nas mic cu nări de formă triunghiulară, filtrum scurt cu gură mică, palat cu arcadă înaltă, clinodactilie bilaterală a celui de-al cincilea deget, pliuri palmare și plantare adânci și retard mental ușor cu hiperactivitate. Celălalt pacient a fost o fetiță de 7 ani care avea brahicefalie, frunte mică, urechi mari, nas subțire, buze subțiri, margini neregulate ale dinților, torace asimetric cu pectus excavatum, vârstă osoasă întârziată și retard mintal ușor spre moderat. Trecând în revistă cele 28 de cazuri de coate păroase raportate anterior, Polizzi et al. (2005) au afirmat că indivizii cu coate păroase pot fi împărțiți în mod grosier în 2 grupuri: cei cu și cei fără constatări sistemice asociate. Aceștia au remarcat că studiile de laborator, inclusiv evaluările endocrinologice și metabolice complete, nu au fost revelatoare în cazurile raportate anterior, precum și la cei 2 pacienți actuali, indicând faptul că testele extinse la acești pacienți ar putea fi lipsite de satisfacție. Studiile histologice pe părul din zonele afectate au relevat rezultate normale, deși s-a observat un procent ridicat (peste 90%) de foliculi de păr în faza anagenă, ceea ce ar putea explica lungimea mai mare a părului în exces.

Koc et al. (2007) au raportat o fetiță turcă în vârstă de 8 ani, născută din părinți consangvini, trimisă pentru statură mică și întârziere în dezvoltare. Ea avea coate hiperextensibile cu hipertricoză localizată. Părul de pe coate era neobișnuit de lung, mai închis la culoare și mai aspru decât în alte părți. Era slabă, cu înălțimea la centila 3 și avea microcefalie, fața triunghiulară și asimetrică, frunte înaltă cu sprâncene groase, gene lungi, fisuri palpebrale înclinate în jos, ptoză bilaterală, punte nazală înaltă și largă, buză superioară subțire, urechi mari anteversate și un gât lung, subțire și palmat. Avea, de asemenea, o vârstă osoasă întârziată și un retard mental la limită. Un frate în vârstă de 22 de ani, care nu a fost examinat, avea retard mental și o tulburare de vorbire, dar, conform familiei, nu avea hipertricoză. Koc et al. (2007) au observat asemănări fenotipice cu sindromul Floating-Harbor (136140).

Jones et al. (2012) au studiat 6 pacienți cu hipertricoză cubică, care prezentau, de asemenea, caracteristici faciale distincte și consecvente, inclusiv gene lungi, sprâncene groase sau arcuite cu o evaziune laterală și fisuri palpebrale înclinate în jos și înguste pe verticală. Pacienții prezentau, de asemenea, dizabilități intelectuale ușoare până la moderate și dificultăți comportamentale. În plus față de coatele păroase, toți pacienții aveau păr excesiv pe spate, cu o distribuție în formă de vârtej. Toți cei 6 se aflau sub centila 10 pentru înălțime, iar la 4 dintre cei 6 pacienți s-a observat o gropiță sacrală.

Koenig et al. (2010) au raportat 3 pacienți neînrudiți cu caracteristici similare cu cele raportate de Wiedemann et al. (1989) și Steiner și Marques (2000). Cele 2 fete și 1 băiat prezentau retard mental și o gestică facială distinctivă care a devenit mai evidentă în adolescență. Trăsăturile includeau hipertelorism, fisuri palpebrale înguste și înclinate în jos, nas larg, sprâncene groase cu sinofrisă, filtrum lung, gură mică cu palat cu arcadă înaltă și degete de la mâini și/sau picioare scurte cu falange medii scurte și clinodactilie V. La începutul vieții, acești pacienți prezentau hipotonie și incapacitate de creștere. Cele 2 fete au avut hipertricoză, iar 1 fată a dezvoltat convulsii. Una dintre fete avea o inversiune pericentrică a cromozomului 9, iar cealaltă fată avea o duplicare interstițială a cromozomului 12q14.1 moștenită de la mama ei neafectată. Băiatul a avut rezultate normale ale cariotipului și ale matricei CGH. Koenig et al. (2010) au concluzionat că acesta reprezintă un sindrom sporadic distinct și recognoscibil.

Miyake et al. (2016) au raportat 6 copii neînrudiți, cu vârste cuprinse între 3 și 9 ani, cu WDSTS. Unul era de origine australiană și 5 erau japonezi. Cinci pacienți au fost disponibili pentru o evaluare clinică detaliată. Caracteristicile comune au inclus sprâncene groase, gene lungi, fisuri palpebrale înclinate în jos, hirsutism generalizat, hipertricoză a coatelor și a spatelui, statură mică, retard de creștere postnatală, întârziere în dezvoltare și dizabilitate intelectuală. Caracteristicile mai variabile au inclus o punte nazală largă cu vârful nazal deprimat, margini subțiri ale vermilionului superior, clinodactilie, mâini cărnoase și hipotonie în copilărie. Examinarea vârstei osoase la 3 pacienți a prezentat rezultate normale. Miyake et al. (2016) au remarcat că mai mulți dintre pacienți au fost diagnosticați inițial cu sindromul Kabuki (a se vedea, de exemplu, 147920), care prezintă o suprapunere fenotipică cu WDSTS și se datorează mutației în alte gene implicate în modificarea histonelor, sugerând întreruperea căilor moleculare funcționale comune.

Jones et al. (2012) au demonstrat că sindromul Wiedemann-Steiner este o tulburare autosomal dominantă.

Jones et al. (2012) au efectuat secvențierea întregului exom la 4 pacienți cu sindrom Wiedemann-Steiner și au identificat mutații trunchiate heterozigote de novo în gena MLL (159555.0001-159555.0003) la 3 dintre cei 4 pacienți. Analiza MLL la alți 2 pacienți cu un fenotip similar a evidențiat încă 2 mutații trunchiate (159555.0004 și 159555.0005). Variantele au fost confirmate prin secvențiere Sanger și niciuna nu a fost găsită în baza de date dbSNP sau 1000 Genomes Project, în 600 de profile exomice de control neafectate sau în ADN-ul părinților neafectați. Jones et al. (2012) au concluzionat că haploinsuficiența MLL provoacă sindromul Wiedemann-Steiner. Aceștia au observat că 1 pacient la care nu a fost identificată o mutație avea diferențe fenotipice subtile: părul de pe brațe era la limita superioară a normalului și mai difuz decât hipertricoza cubică a celorlalți 5 pacienți, iar creșterea părului pe spate era considerabil mai lungă, extinzându-se până la 12 cm. În plus, trăsăturile sale faciale erau diferite, cu absența fisurilor palpebrale înclinate în jos. Jones et al. (2012) au sugerat că acest individ avea un fenotip în cadrul spectrului WDSTS cu o bază genetică moleculară distinctă.

La 6 copii neînrudiți cu WSS, Miyake et al. (2016) au identificat 6 mutații heterozigote diferite în gena KMT2A (a se vedea, de exemplu, 159555.0006-159555.0008). S-a demonstrat că mutațiile, care au fost descoperite prin secvențierea întregului exom și confirmate prin secvențiere Sanger, au apărut de novo la 4 dintre pacienți; ADN-ul parental complet nu a fost disponibil pentru 2 pacienți. Patru dintre mutații au dus la mutații fără sens sau la mutații de tip frameshift, în timp ce 2 au fost mutații de tip missense care au afectat reziduuri foarte conservate. Nu s-au efectuat studii funcționale ale variantelor și nici studii ale celulelor pacienților.