Prezentare clinică și diagnostic

Imunodeficiența combinată severă legată de X (SCIDX-1) este cea mai frecventă formă de SCID, reprezentând aproximativ 45% din cazurile raportate (McWilliams et al., 2015). Odată cu revizuirea recentă a estimărilor privind incidența SCID pe baza constatărilor din screeningul nou-născuților (Kwan et al., 2014), se poate aștepta apariția SCIDX-1 la ∼1:60 000 de nașteri de sex masculin.

Tipic, pacienții SCIDX-1 se prezintă în primele câteva luni de viață cu fenotipul descris mai sus de sensibilitate la infecții severe și incapacitate de creștere. Investigațiile de laborator relevă de obicei o limfopenie profundă a celulelor T și NK (natural killer), cu păstrarea celulelor B, deși producția de imunoglobuline este sever redusă, dacă nu absentă. Celulele T mature nu numai că lipsesc din sângele periferic, dar sunt, de asemenea, practic absente în țesuturile limfoide periferice. În timus lipsește diferențierea corticomedulară, precursorii limfoidei sunt rari, iar corpusculii lui Hassall nu sunt prezenți. Aceste constatări indică un blocaj timpuriu în diferențierea celulelor T.

În timp ce SCIDX-1 este ușor de recunoscut în prezența caracteristicilor clinice tipice, au fost descrise, de asemenea, mai multe cazuri cu o prezentare clinică și/sau de laborator atipică, care includ fie caracteristici mai ușoare și/sau un debut clinic întârziat cu pierderea progresivă a numărului și funcției celulelor T (Brooks et al., 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015), și/sau prezența unui număr neobișnuit de celule T și/sau NK (Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014). În plus, au fost descrise, de asemenea, prezentări clinice ale SCIDX-1 care imită sindromul Omenn (Shibata et al., 2007; Wada et al., 2008; Gruber et al., 2009). În cele din urmă, grefa de celule T maternă poate duce la un număr ridicat de celule T, ceea ce poate încurca și întârzia diagnosticul de SCIDX-1.

După cum indică denumirea sa, această formă de SCID este o trăsătură ereditară legată de X. Gena care stă la baza SCIDX-1 a fost inițial cartografiată pe brațul lung al cromozomului X (Xq13) la mijlocul anilor 1980 (de Saint Basile et al., 1987; Puck et al., 1993a). În urma clonării și localizării genei care codifică lanțul gamma comun al receptorilor de citokine (IL2RG (interleukin-2 receptor gamma)) în același locus, s-a recunoscut că pacienții SCIDX-1 erau purtători de mutații care afectau expresia produsului genetic IL2RG, lanțul gamma comun (γc, cunoscut și sub numele de CD132), o componentă critică a receptorilor de citokine pentru interleukina (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 și IL-21 (Kovanen și Leonard, 2004). Prin urmare, IL2RG a fost identificată ca fiind gena care, atunci când suferă mutații, provoacă SCIDX-1 (Takeshita et al., 1992; Noguchi et al., 1993; Puck et al., 1993b). Gena IL2RG se întinde pe 4,5 kb de ADN genomic și este organizată în opt exoni care codifică un ADNc (acid dezoxiribonucleic complementar) de 1124 nucleotide. Proteina γc este membră a familiei de receptori de citokine și este exprimată pe suprafața celulelor limfoide, mieloide și a celulelor progenitoare hematopoietice (Leonard, 1994; Orlic et al., 1995). Porțiunea extracelulară a moleculei este codificată de exonii 1-5 și poartă cisteinele conservate în familia de gene și motivul repetat triptofan, serină (WSXWS). Cea mai mare parte a exonului 6 codifică porțiunea transmembranară, iar exonii 7-8 codifică domeniul intracelular care se asociază cu membrul 3 al familiei Janus kinazei (JAK3) (Russell et al., 1994; Miyazaki et al., 1994). Mutațiile izolate de la pacienții afectați se găsesc în toată secvența IL2RG, cu o concentrare deosebită în exonii 3-5. Mutațiile fără sens sunt cele mai frecvente modificări patogene găsite la pacienții afectați, urmate de variantele fără sens și de inserții/deleții (Puck et al., 1996). Mutațiile care abrogă expresia și funcția γc sunt susceptibile de a duce la apariția fenotipului tipic SCID la pacienții afectați. Pe de altă parte, au fost descrise prezentări clinice atipice ale SCIDX-1 la pacienți purtători de mutații de tip splice-site sau missense ale IL2RG, care au dus la exprimarea unor cantități mai mici de proteină γc cu afinitate de legare conservată pentru IL-2, sau mutații ale genei γc care au redus interacțiunea cu JAK3 și, astfel, au afectat activarea celulelor T (DiSanto et al., 1994; Russell et al., 1994; Schmalstieg et al., 1995). În cele din urmă, unele mutații missense ale IL2RG pot duce la exprimarea unor cantități normale de proteină γc cu o legare redusă a IL-2 (sau IL-7) (Sharfe et al., 1997; Kumaki et al., 1999).

Patofiziologia bolii este definită de rolul critic al γc în mai multe căi importante de semnalizare a citokinelor (figura 1). Împreună cu subunitățile IL-2Rα și IL-2Rβ, γc compune receptorul celular pentru IL-2 și este esențial pentru transducția semnalului acesteia prin activarea JAK3 (Leonard et al., 1994). În plus, γc este, de asemenea, un membru al receptorilor de și mediază transducția semnalului pentru IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 și IL-21 (Kovanen și Leonard, 2004). Prin urmare, fenotipul SCIDX-1 este rezultatul unor defecte combinate în toate aceste șase sisteme de citokine/receptori. Lipsa semnalizării IL-7 este acceptată ca fiind principalul motiv care stă la baza defectului de diferențiere a celulelor T. Studiile pe șoareci au arătat că semnalizarea IL-7 este esențială pentru dezvoltarea limfocitelor (Peschon et al., 1994; von Freeden-Jeffry et al., 1995; Puel et al., 1998) și se consideră că absența funcției sale la pacienții SCIDX-1 are ca rezultat proliferarea și supraviețuirea defectuoasă a progenitorilor timpurii de celule T în timus, ceea ce duce la limfopenie a celulelor T. Funcția defectuoasă a celulelor B în SCIDX-1 poate fi atribuită semnalizării anormale prin intermediul receptorilor IL-4 și IL-21, care au roluri primare în reglarea diferențierii limfocitelor B și a producției de imunoglobuline (Nelms et al., 1999; Ozaki et al., 2002; Recher et al., 2011). Pe de altă parte, este probabil ca semnalizarea defectuoasă a IL-15 să fie cauza deficienței celulelor NK observate în SCIDX-1, având în vedere rolul IL-15 (în combinație cu factorul celulelor stem) în inducerea generării de celule NK CD56+ din progenitori hematopoietici CD34+ (Mrozek et al., 1996).

Figura 1. Reprezentarea schematică a căilor biochimice afectate în imunodeficiența combinată secționată (SCID) T-B+. Este indicat rolul lui γc și al membrului 3 al familiei Janus kinazei (JAK3) în transducția semnalului receptorilor interleukinei (IL)-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15 și IL-21. Este reprezentat, de asemenea, rolul lanțului IL-7Rα în transducția semnalului IL-7 prin intermediul receptorului IL-7. Adăugarea unui reziduu „P” pe moleculele STAT (signal transducer and activator of transcription) indică fosforilarea acestora în urma legării interleukinei și a activării receptorului.

Un istoric clinic de infecție și limfopenie la un sugar de sex masculin trebuie să ridice suspiciunea de SCIDX-1. Absența umbrei timice și istoricul familial pozitiv pentru SCID pot oferi indicii diagnostice suplimentare și evidente (McWilliams et al., 2015). Analiza prin citometrie în flux a expresiei suprafeței celulelor γc este o procedură simplă și rapidă care poate indica diagnosticul de SCIDX-1. Cu toate acestea, detectarea prin citometrie în flux a moleculei γc pe suprafața limfocitelor poate fi o provocare din cauza limfopenie sau a posibilei prezențe confuze a celulelor T materne. În plus, unele mutații genetice care nu afectează epitopul γc recunoscut de anticorpul de citometrie de flux sunt compatibile cu o expresie normală a γc (Puck et al., 1997b). În cele din urmă, în cazuri rare, s-a demonstrat că prezența evenimentelor de reversie are ca rezultat o secvență și o expresie normală a γc în limfocitele din sângele periferic (Stephan și colab., 1996; Kawai și colab., 2012). Prin urmare, diagnosticul definitiv, atât în prezentările clinice clasice, cât mai ales în cele atipice ale SCIDX-1, se bazează pe analiza genetică a locusului IL2RG și pe identificarea mutațiilor genetice patologice. Ca și în cazul altor boli genetice, determinarea defectului molecular specific care afectează pacienții SCIDX-1 deschide calea către detectarea statutului de purtător pentru rudele de sex feminin și posibilități de diagnostic prenatal pentru fetușii masculi cu risc (Puck et al., 1997a).

Prezentarea clinică și de laborator similară a altor forme de SCID, plasează SCIDX-1 în diagnosticul diferențial cu deficitul de JAK3 și IL-7Rα, deși acesta din urmă se prezintă, în general, cu celule NK detectabile în sângele periferic (vezi mai jos). Limfopenia celulelor T cu prezența limfocitelor B circulante este, de asemenea, o caracteristică a sindromului DiGeorge complet, care, cu toate acestea, trebuie suspectată pe baza caracteristicilor clinice și de laborator asociate, inclusiv prezența celulelor NK. În cele din urmă, deoarece aproximativ 2-5% dintre pacienții SCIDX-1 prezintă un număr scăzut de celule B (Buckley et al., 1997), ar trebui să se ia în considerare, de asemenea, SCID autosomal-recesivă datorată deficienței genei de activare a recombinazei (RAG)-1 sau RAG-2 sau defectelor genei Artemis.

Dacă nu este tratată, prognosticul SCIDX-1 este slab și majoritatea băieților cu prezentare clinică tipică sucombă cu vârsta de 1-2 ani din cauza complicațiilor infecțioase, în ciuda tratamentului agresiv al infecțiilor bacteriene, virale și fungice și a altor măsuri obligatorii care includ iradierea produselor sanguine pentru a evita bolile grefă contra gazdă (GvHD) și renunțarea la vaccinurile vii, cum ar fi BCG. Terapiile de înlocuire a imunoglobulinei și alte măsuri de profilaxie nu reprezintă abordări realiste pe termen lung, iar măsurile de restabilire a unui sistem imunitar funcțional trebuie să fie puse în aplicare de urgență.

.