1 INTRODUCERE

Femeile trăiesc mai mult decât bărbații în întreaga lume, indiferent de cultură sau de statutul socio-economic (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). Longevitatea feminină este, de asemenea, observată în regnul animal (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) datorită unor cauze care pot fi extrinseci, intrinseci sau ambele. Cauzele extrinseci ale diferenței de sex la nevertebrate pot semnala strategii antagoniste de supraviețuire: feromonii feminini reduc durata de viață a masculilor la Drosophila (Gendron et al., 2014), iar secrețiile masculine scurtează durata de viață a hermafrodiților la C. elegans (Maures et al., 2014). Efectele intrinseci – care acționează în interiorul organismului – stau la baza unei vieți mai lungi la organisme în urma îndepărtării celulelor sau organelor de reproducere la hermafrodiții din C. elegans (Berman & Kenyon, 2006), la câinii masculi și femele (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013) și, posibil, la bărbați, după cum sugerează un studiu asupra eunucilor (Min, Lee, & Park, 2012). Cu toate acestea, cauzele diferenței intrinseci de sex în ceea ce privește durata de viață rămân în mare parte necunoscute. Caracterul omniprezent al longevității feminine la om, chiar și în cazul decesului timpuriu în timpul unor epidemii grave și al foametei (Zarulli et al., 2018), sugerează un rol al biologiei înnăscute în diferența de supraviețuire dintre sexe. Aici, am căutat să identificăm cauzele intrinseci ale longevității feminine în viața mamiferelor.

Cromozomii sexuali sau gonadele cauzează diferențe intrinseci de sex la mamifere, dar nu se știe dacă acestea contribuie în mod direct la creșterea duratei de viață a femeilor în cazul îmbătrânirii mamiferelor. Pentru a diseca aceste etiologii, am folosit șoareci cu patru genotipuri de bază (FCG) (Arnold, 2004). La șoareci și la oameni, gena Sry rezidă în mod normal pe cromozomul Y și codifică o proteină (factorul Y determinant testicular) care induce dezvoltarea testiculelor și masculinizarea perinatală. La șoarecii FCG, Sry rezidă, în schimb, pe un autosom, permițând moștenirea genei Sry – și, prin urmare, a fenotipului testicular masculin – cu sau fără cromozomul Y.

Manipularea genetică a SRY generează șoareci XX și XY, fiecare având fie ovare (O), fie testicule (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (figura 1a). Nivelurile hormonale gonadale la șoarecii FCG cu aceleași gonade sunt comparabile, indiferent de cromozomii lor sexuali (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). La șoarecii model FCG, o diferență de sex cu un efect principal care diferă statistic în funcție de genotip (XX vs. XY) este mediată de cromozomul sexual; una care diferă în funcție de fenotip (ovare vs. testicule) este mediată de sexul gonadal (Figura 1b). Exemple de studii pe șoareci FCG relevante pentru vârstă arată că XX îmbunătățește reglarea tensiunii arteriale (Pessoa et al., 2015) și atenuează leziunile cerebrale experimentale (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Pentru a explora diferențele bazate pe sex în ceea ce privește durata de viață, am generat și îmbătrânit peste 200 de șoareci din modelul FCG pe un fond congenital C57BL/6J și am investigat mortalitatea dependentă de îmbătrânire de la jumătatea vieții până la bătrânețe (12-30 luni) (Figura 1c). Am examinat mai întâi dacă mortalitatea la femelele „tipice” (XX,O) și la masculi (XY,T) recapitulează modelul de longevitate al femelelor. Într-adevăr, femelele îmbătrânite (XX,O) au trăit mai mult decât masculii îmbătrâniți (XY,T) (Figura 1d; Tabelul de informații de sprijin S1).

Am măsurat în continuare efectele principale ale cromozomilor sexuali și ale gonadelor asupra supraviețuirii la îmbătrânire. Șoarecii XX cu ovare sau testicule au trăit mai mult decât șoarecii XY cu oricare dintre fenotipurile gonadelor, indicând un efect principal al cromozomilor sexuali asupra duratei de viață (Figura 1e; Tabelul de informații de sprijin S2). Șoarecii cu ovare (XX & XY) au avut tendința de a trăi mai mult decât cei cu testicule (XX & XY), ceea ce sugerează o influență gonadică asupra duratei de viață (Figura 1f; Supporting Information Table S2). În mod colectiv, aceste date indică faptul că genotipul XX crește supraviețuirea la îmbătrânire – și sugerează un efect protector al ovarelor.

Pentru a înțelege mai bine beneficiile feminității asupra supraviețuirii în îmbătrânire, am comparat direct cele patru grupuri de șoareci. La șoarecii cu ovare, XX a crescut durata de viață în comparație cu XY (figura 2a; tabelul S3 din informațiile de sprijin). La șoarecii cu testicule, mortalitatea a avut tendința de a fi mai mare în general și nu a fost diferită între genotipurile XX și XY (Figura 2b; Supporting Information Table S3). Ovarele au crescut durata de viață la șoarecii XX, dar nu și la șoarecii XY (Figura 2c,d; Supporting Information Table S4). Acest lucru sugerează că hormonii gonadelor feminine, prin efecte organizatorice (pe termen lung) sau de activare (pe termen scurt), cresc durata de viață în prezența unui al doilea cromozom X.

Din moment ce genotipul XX a arătat un efect principal asupra supraviețuirii generale, am testat în continuare dacă acesta crește reziliența împotriva morții în orice moment în timpul îmbătrânirii. Am folosit metoda de căutare în grilă (Lerman, 1980) pentru a determina momentul în care curbele duratei de viață XX și XY se schimbă în raport unul față de celălalt la șoarecii cu gonade potrivite. Am măsurat apoi diferențele statistice dintre cele două curbe înainte și după acel punct pentru a evalua dacă XX crește supraviețuirea în orice moment al îmbătrânirii. La șoarecii cu ovare, XX a crescut supraviețuirea după 21 de luni (figura 2e; tabelul S5 din informațiile justificative). La șoarecii cu testicule, XX a crescut, de asemenea, supraviețuirea, dar beneficiul a fost mai devreme, înainte de 23 de luni, și nu a modificat durata maximă de viață (Figura 2f; Supporting Information Table S6). Astfel, independent de durata maximă de viață, genotipul XX a crescut supraviețuirea în timpul îmbătrânirii atât la șoarecii masculi, cât și la cei femele, deși la momente diferite.

Este important de remarcat faptul că durata de viață și intervențiile sale la șoareci sunt influențate de tulpină, substrat, mediu, dietă și factori încă neidentificați (Austad & Fischer, 2016). Astfel, prezența, amploarea și direcția prejudecății de sex în ceea ce privește durata de viață poate varia între coloniile de șoareci, chiar și între subrasele C57BL6. Studiile viitoare care examinează medii genetice mixte în diferite situri geografice vor fi valoroase. Cu toate acestea, datele noastre sunt clare și indică faptul că sexul feminin derivat din complementul cromozomului sexual XX, combinat cu expunerea la gonadele ovariene, a prelungit durata de viață; în plus, genotipul XX în sine a crescut supraviețuirea la șoarecii masculi și femele care îmbătrânesc.

Rămâne de stabilit dacă prezența unui al doilea cromozom X sau lipsa unui Y dictează cauzele genetice ale acestui avantaj intrinsec feminin. Mai mult, modul în care semnalizarea hormonală induce supraviețuirea mediată de ovare în prezența unui al doilea cromozom X merită studiat. Căile majore care stau la baza unei interacțiuni XX-ovarian ar putea include semnalizarea IGF1 (Brooks & Garratt, 2017), telomerii (Barrett & Richardson, 2011) sau funcțiile mitocondriale (Gaignard et al., 2015).

Presiunea evolutivă poate consta în creșterea supraviețuirii și a duratei de viață mai lungi la femele pentru a asigura îngrijire suplimentară și o mai bună condiție fizică pentru generațiile de urmași genetici. Alternativ, moartea mai multor masculi ar putea fi benefică pentru generația următoare prin reducerea competiției pentru resurse și parteneri. Identificarea și modularea mecanismelor intrinseci derivate din XX ale avantajului feminin ar putea deschide noi căi pentru modificarea și creșterea îmbătrânirii sănătoase la ambele sexe.

.